€Kimyasal maddelerin organizma dışındaki ortamda mikroorganizmalar uzerine olan oldurucu veya uremelerini durdurucu etkilerine bakılarak hastalıkların sağaltımında bu maddelerden yararlanma fikri oldukca eskidir.kemoterapik madde, cok kucuk miktarlarda mikroorganizmalar uzerinde zarar verici etkileri fazla, buna karşılık organizma uzerindeki etkileri cok az olan ya da hic bulunmayan, enfeksiyonik hastalıkların sağaltımı amacı ile kullanılan kimyasal maddelerdir.secici toksik etki dediğimiz bu ozellik, kemoterapiklerle antiseptik maddelerin arasındaki başlıca ayrımdır.
Mikroorganizmalar soliter canlı hucrelerdir.organizmanın da yapısını canlı hucreler oluşturur.Bu hucrelerin de mikroplar gibi secici gecirgenzarları, benzer yapıda stoplazmaları ve metobolizmalarını sağlayan mikroplarınkine benzer enzimler vardır.Bu durumda bir kemoteropotik maddenin mikroplarla organizma arasında secici toksik olması olayının zorluğu ortaya cıkar.
Kemoterapide Paul Elrich tarafından ortaya atılan ilk adımlardan sonra esaslı ilerlemeler 1935'de Domagk'ın ilk sulfonamidleri sağaltıma sokmasından sonra gorulur.
Bir boya maddesi olan prontosil'in vitro bakterilere etkili olmasına karşın in vivo onlara etki etmesi bu maddenin esas etkileyici kısmının araştırılmasına yol acmış ve sonunda prontosilin hem in vivo ve hem de in vitro aktif olan kısmının para-aminobenzen-sulfonamid'in bulunmasına olanak sağlamıştır.
1929 yılında Fleming tarafından bulunmuş ve toksik etkleri nedeniyle kemoterapiye sokulmamış ancak labaratuvar calışmalarında kullanılagelmiş olon penisilin'in 1940 yılında Chein ve Florey'in calışmaları ilekeoterapi alanına sokulabilmesi, kimyasal maddelerlesağaltımda yeni ufukların acılmasına neden olmuş ve antibiyotiklerin ortaya cıkmasını sağlamıştır.
Antibiyotikler, bazı bakteri veya mantar turu mikroorganizmalar tarafından ureme ortamlarında oluşturulan ve başka mikroplar icin mikrobiyostatik ya da mikrobisid etki gosteren ve sağaltımında kullanılan maddelerdir.
Antibiyotiklerin bir coğu bugun sentetik ya da semi sentetik yontemlerle elde edilmektedirler.bugunklinikte antibiyotik deyimi sağaltımda kullanılan kemoteropotik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler icin genel bir ad olarak kullanılmaktadır.Antimikrobik deyimi de her ikisini de kapsar anlamda kullanılmaktadır.
KEMOTERAPOTİKLERİN MİKROPLARA ETKİ MEKANİZMASI
Kemoteropotik maddelerin mikroplar uzerine iki turlu etkisi vardır.Bİrincisi uremelerini durdurucu (mikrobiyostatik),ikincisi de oldurucu (jermisid=mikrobisit) etkilerdir.Genel olarak her kemoteropotik madde, konsantrasyonuna bağlı olmak uzere başlangıctamikrobiyostatik ve daha sonra yuksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler.Onemli olan organizmaya zarar vermeyen terapotik dozlarındaki etkilerdir.Buna gore kemoterapotikler, sağaltım dozlarının etkinliğine goremikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar.
Bugun bilinen başlıca etki mekanizmalarından en onemlileri aşağıda bildirilmektedir.
1.DNA oluşumasını ve DNA'da transktipsiyonu engelleyen etki:
a. Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki:
Sulfonamidler bu tur etkiye tipik orneklerdir.Bircok mikroorganizmada nukleik asitlerin sentezinde rol pynayan bazı enzimlerin faaliyeti folik asite bağlıdır.Folik asit formulune bir goz atılacak olursa bunun puroamino benzik asit ile birbirine bağlanmış bir pterin ve bir glutamik asit molekulunden ibaret olduğu gorulur.Hakiki sulfonamidlerin (sulfanilamid, sulfapiridin, sulfathizol, sulfadiazin) formulu ise folik asit yapısındaki esansiyel metabolit madde olan benzoik asite benzemektedir.Benzoik asit mikroorganizmalar icin bir esansiyel metabolittir.Esansiyel metabolit diye hucrenin işlevlerinin yurutulebilmesi icin kesin olarak gerekli, asla enerji kaynağı olarak kullanılmayan ve hucre icin hayatsal onemi bulunan maddelere denir. Aradaki kimyasal rekabet nedeni ile benzoik asitin yerine gecen sulfonamidler, folik asitin yapısını ve dolayısıyla işlevini bozarlar.Folik asit sentezi engellenince purin ve thymidin oluşması bloke olur. Dolayısıyla hucrenin birbirine bağlı olan butun işlevleri de durur (Mikrobiyostazis). Olay dolaylı olarak DNA sentezini etkiler.Hayvansal hucrelerin enzimatik etkilerinde de folik asitin rolu vardır. Ancak bu organizmalar folik asiti buyelerindesentez etmezler. Dışarıdan hazır olarak alırlar. Bu suretle benzoik asit hayvansal hucreler icin bir esansiyel metabolik madde değildir. Onlar icin esansiyel metabolit olan madde folik asittir. Sulfonamidlerin selektif toksisitesi bu esasa dayanır.
Para amino salistik asit (PAS) Mycobacterium tuberulosis'in uremesini durdurduğu halde başka bakterilere karşı etkisizdir. Aslında bu maddenin de bir benzoik asit antagonisti olarak etki olmasına karşın yalnız tuberkuloz basiline etki edebilmesi, PAS'ın bu bakteride benzoik asit ile enzimin farklı yanına etkili olabilmesi ile acıklanabilir.
Trimetrophim bakteri ve protozoerlerin dihidrofolik asit reduktaz enzimlerini, memelilerin aynı nitelikteki enzimlerine gore 50.000 kat daha yuksek oranda inhibe eder ve bu suretle bakteri ve protozoerlerin uremelerini onler. Dihidrofolik asit reduktaz enzimi dihidrofolik asiti tetrahidrofolik asite redukte eder. Bu kimyasal basamak purinlerin sentezinde onem taşır. Bu nedenle enzimin inhibisyonu dolaylı olarak DNA inhibisyonuna yol acar. Sulfamidler trimetoprim ile birlikte kullanıldığında , folik asit sentezinde gosterdikleri kademeli blokaj etkisi nedeni ile kemoterapotik etki birkac misli daha fazla olur. 5 kısım sulfamethoxazole ve 1 kısım trimethoprime karışımı preparatlar bircok bakterilerin yaptığı idrar yolları, sindirim sistemi enfeksiyonları ile bazı parazitozlarda (malarya v.b.) başarı ile kullanılır.
b. DNA'ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki:
Rifampin bu tur etkiye ornektir.DNA'ya bağlı RNA polimeraza guclu bir şekilde bağlanarak RNA sentezini inhibe eder. Ozellikle kazaifiye bağlı bolgelerde yerleşmiş, metabolizma aktivitesi yavaşlamış Mycobacterium tuberculosis uzerindeki etkisi belirgindir. Değişik ya da benzer bir etkiyi virusler gosterir. Bakteriler uzerindeki etkisi bakterisiddir. Actinomycinin etkisi de benzer nitelikte olmakla beraber memeli hayvan hucreleri icin cok toksiktir.
c. Thiymidilate synthetase'ı bloke ederek transkripsiyonu onleme etkisi:
5-Fluctocine bu tur etki eden sentetik bir kemoterapotiktir. Mantar hucreleri iinde metabolize edilerek 5- fluorouracyl'e donuşturulur. Etki bu yoldan olur. Memeli hucrelerinde metabolize edilimez.
d. DNA sentezini ve bu suretle DNA viruslerinin replikasyonunu onleyerek etki eden halogenleşmiş primidinler, orneğin 5-iodo-2'deoxyuridine (=idoxuridine=İDU) memeli hayvan hucreleri icin toksik oldularından lokal uygulamalarda kullanılır. Antivial kemoterapotiklerden cytarabine ve adenine arabinosid'in etkiside DNA uzerinedir.
e. DNA ile sıkı bileşikler yaparak etkili olan mitomycinler cok toksiktir.
f. Quinolone'lar DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederler. Bu durumda super sarmal oluşuması durur, bakteri karışık bir mekanizma sonucunda olur.
2. Hucre Ceperi (Duvarı) Sentezini Onleme Etkisi:
Doğal; biyosentetik ve semisentetik penisilinler ve sefalospo-rin'lerin etkisi bu yol ile olur. Bu etki bakteri hucresi ceperindeki temel madde peptidoglikanın oluşumunda rol oynayan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerinin işlevlerinin bloke edilmesine dayanır. Etkinin anti metabolit etki biciminde olup olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu suretle murein'in sentezi bozulur. Penisilinin birleştiği transpeptidazlara ve diğer bazı enzimlere penisilin bağlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunlar birkac ceşit olup PBP-1a, PBP-1b, PBP-2, PBP-3 diye adlandırılır. Hucre ceperi sentezi yalnız genc ve uremekte olan bakterilerde olageldiğinden penisilin ve sefalosporinlerin etkisi de yalnız aktif ureme donemi boyunca olur. Bu etki sonunda hucre ceperinin oluşumu durur, hatta litik bir enzimatik etkinin ortaya cıkması ile ceper erir. Bakteriler de eriyerek harap olurlar (bakterisid etki). Yuksek ozmotik ortamdaki bakteriler, penisilinler ile karşılaştıkları takdirde hucre ceperlerini kaybetmeerine rağmen yaşamaya devam ederler. Kemoterapotiklerle ilişki kuran bakterilerin protoplast, sferoplast ve ''L'' formlarının oluşum mekanizmasının bu yol ile olduğu bilinmektedir. Memelilerin hucrelerinde bakterilerinkine benzer bir hucre ceperi bulunmadığından bunlara turdeki bir etki duşunulemez.Bu yuzdendir ki organizamada milyonlarca unite penisilin'e tahammul edilebilmektedir.
Bakteriler penisilinlerden korunmak icin penisilin'i parcalayan enzimler (beta laktamaz) yaparlar. Ancak metisilin ve kloksasilin gibi penisilinler bu enzimlerden zarar gormedikleri gibi onları bağlarlar. Ozellikle gram olumsuz bakterilere karşı ampisilin gibi etkili ancak enzimlere duyarlı antibiyotiklerin, yukarıda adı gecen metisilin gibi etki alanı sınırlı fakat enzim bağlayıcı etkisi olan penisilin'lerle birlikte kullanılması halinde sinerjik etki gorulur.
Basitrasin, vankomisin, teikoplanin, ristosetin ve novabiosin gib antibiyotikler de bakteri hucre ceperinin oluşumunu erken donemde etkilemekte ve bu arada oluşan hucre zarından da gecerek etki mekanizmaları başka yonlerde daha geniş capta olmaktadır.
3. HUCRE ZARINA ETKİ:
Kematerapotikler, stoplazmik zar uzerine ya zarı eritici veya secici gecirgenliğini bozucu etki yaparlar. Stoplazmik zar, hucre ceperi bozulmaksızın eriyerek kaybolur ve bakteri olu(bakterisit etki). Stoplazmik zara etki icin bakterilerin aktif ureme doneminde bulunmasına gerek yoktur. Polimyxsin'ler (A,B,C,D,E) bakteriler uzerine ve polyen'ler bazı mantarlar uzerine bu şekilde etki ederler. Hayvan hucresi stoplazmik zar fonksiyonu ile bakteri stoplazmik zarı işlevler benzer nitelikte olduğundan kemoterapotiklerin selektif totsik etkisi guctur. Bu nedenle adı gecen kemoterapotikler hucre icin de oldukca toksik maddelerdir. Bununla beraber gerek hayvansal hucrelerin stoplazmik zarlarının ayrı yapıda olması gerekse bakteri ve mantar stoplazmik zar yapıları arasında gorulen ufak tefek ayrımlar ilacların secici toksik etki yapmalarına neden olmaktadır. Polymyxin ve polyen'lerin etkisi yuzeye etkin deterjanlar gibi olup polyenler mantarlarda bulunup bakterilerde bulunmayan steroller uzerine etkilidir. Bir polyen olan amphotericin B, colistin ve nystatinin de benzer etkileri vardır.
Mantarlara etkili imidazol'ler membran lipidrinin biyosentezini inhibe ederek zar butunluğunu bozar.
4. PROTEİN SENTEZİNE ETKİ:
Kloramfenikol, tetrasiklinler, eritromisin ve benzerleri, linkomisin ve aminoglikozitler bakterilerde protein sentezini inhibe edebilirler.Her ne kadar bu maddelerin protein sentezi uzerine olan etkilerinin şekli kesinlikle ortaya konulmamış ise de coğunluğunun etki mekanizmasının ribozomlarla yakın ilişkide olduğu bilinmektedir. Bakterilerin 70S, memli hucrelerinin 80S ribozomlarına sahip olmaları, bunların alt birimlerinin değişik bulunması (Bakterilerde 30S +50S, memelilerde 40S+ 60S), kimyasal yapılarının ve işlevlerinin ayrı gostermeleri, kemoterapotiklerin etki mekanizmalarının selektif toksik sonuc vermesini acıklamaktadır.
Protein sentezini engelleyen antibiyotiklerin etki mekanizmaları ile ilgili olarak bilinen başlıca noktalar şunlardır:
a. Ribozomların 30S alt birimlerinideki bir proteine bağlanarak protein sentezini engelleyenlerden aminocyclitol'lerde aminoglycoside'ler (gentamisin, tabromycin, amicacin, streptomycin, kanamycin, netimycin, neomycin) bir yandan pebdit oluşumunun başlatıcı kompleksinin (mRNA + formyl methionine + tRNA ) oluşmasını bloke etmek, mRNA'nın yanlış okunmasına yol acarak yanlış ve fonksiyonu olmayan protein oluşturmak bir yandan da poliribozomları parcalamak suretiyle bakterisid etki gosterirler.
Aminoglikozidlere karşı direnc kromozoma bağlı olarak 30S birimindebağlantı proteinlerinin oluşmaması plazmite bağlı olarak da antibiyotiği parcalayan enzimlerin oluşturulması ve stoplazmik zarın kemoterapotiğe karşı gecirgenliğinin kalkması yoluyla oluşur.
Aminoglikozidlere aminoglycoside yapısında olmayan spectinomycin de ribozomların 30S parcasına bağlanır. Ancak mRNA'nın okunmasını engellemeden protein sentezini engeller.Etkisi geri donucu olduğundan bakteriyostatiktir.
Tetracyclin'ler de ribozomların 30S alt birimlerine reversibi (geri donucu) olarak bağlanıp tRNA'nın mRNA'ya bağlanmasını engeller. Etkileri bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlere karşı direc genellikle plazmite bağlı olarak stoplazmik zarın antibiyotiğe karşı gecirgenliğinin yok olması ile oluşur.
Chloramphenicol ribozomların 50S birimine bağlanır. Peptidyl transferazı inhibe ederek oluşturulmak istenen peptid zincirine yeni aminoasitlerin bağlanmasını engeller. Etki bakteriyostatik olup antibiyotik etkisi kalktığında normale doner. Chloramphenicol'e direnc plazmid kontrolu altında olup Chloramphenicol transferaz oluşturularak antibiyotiğin tahrip edilmesine bağlanır.
Makrolidler ( crythromycine, oleandomycin) de ribozomların 50S birimindeki 23S rRNA proteinine bağlanmakla etkili olurlar. Peptid zincirinin başlatılması engellenir. Bakteri direnci kromozomal ya da plazmite bağlanma yanının eksik olması temeline dayanır.
Lincomycin'ler (lincomycin, clindamycin) de ribozomların 50S birimlerine bağlanırlar.Etkileri makrolidlerinkine benzer. Direncleri de kromozomal mutasyona bağlı olarak benzer niteliktedir
ANTİVİRAL KEMOTERAPOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI
Yapılarının ozelliği ve metabolizmalarının bulunmaması nedeniyle virusler uzerine etkili kemoterapotiklerin sayısı sınırlıdır. Bunlardan başlıcaları ve etki mekanizmaları aşağıda verilmektedir.
Idoxuridine ( 5- İodo- 2 deoxyuridine)
NA viruslerinde , DNA'nın timidini yerine gecmek suretriyle bu viruslerin replikasyonunu baskılar. İnsanlar icin de benzer etkisi dolayısıyla cok toksik olduğundan genel kullanımı yoktur. Yalnızca herpes virus enfeksiyonlarında yerel olarak krem ve pomatlar şeklinde kullanılır.Cytarabine ( Cytosine arabinoside )'de DNA'nın replikasyonunu engelleyerek antiviral atki gosterir.
Amantadine: Bazı viruslerin duyarlı konak hucre icerisine girmesini ve yine bir kısım viruslerin (influenza-A) kapsitlerinin ayrılmasını baskılayarak etkili olur. Toksik ve sınırlı etkisi nedeniyle az kullanılır. Bir turevi olan rimantadine daha az toksiktir.
Vidarabine (Adenine arabinoside, Ara-A) : purin ve pirimidin analogu olarak viral DNA polimerazını, memelilerin ayni enzimini etkilemesine gore cok daha yuksek oranlarda inhibe ederek etkili olur. Az toksiktir.
Acyclovir (Acycloguanosine): Herpes virusleri ile enfekte hucrelerde, bu virus ile enfekte olmayanlara gore daha hızlı fosforile olarak acycloguanosine - triphosphate oluşturur. Bumadde ise herpes viruslerinin DNA polimerazını, hucrenin DNA polimerazına gore 10-30 kat daha cok inhibe ederek etkili olur.
Methisazone (N- methylisatin- b - thiosemicarbazone) : pox viruslerinin replikasyonunu , buyuk bir olasılıkla bir yapı proteinini inhibe ederek , bloke eder.
ANTİFUNGAL KEMOTERAPOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI
Okaryotik hucre yapısında olmaları nedeniye selektif toksik etki gostermek guc olduğundan antifungal etkili sınırlı sayıda kemoterapotik bulunmaktadır. Antifungal kemoterapotiklerin etkileri fungusit ya da fungistatik olabildiği gibi bir iki tur mantara etkili dar spektrumlu ya da cok sayıda mantara etkili geniş spektrumlu olabilirler.
Polyen'lerin etkisi hucre zarının K+, Na+ ve H+ iyonlarının gecirgenliği uzerindedir. Buetkinin zardaki ergesterol ile birleşik oluşturarak oluştuğu kanısı vardır. Memeli hucre membranlaındaki temel sterollerin kolesterol, mantarlardakine ise ergesterol yapısında olmaları secici toksik etkinin temelidir.
İmidazole’lerinetkisinin mantarlardakiergosterollerin oluşumunu onleyerek olduğu kabul edilir, bunun sonucunda hucre zarında desturksiyon, hucre ici katyonlarda protein, aminoasit ve nukleotidlerinde eksilme, glikoliz metabolizmasında bozulmalar olur.
İmidazollerden micanazole ve ketoconazole lipofilik olmaları, kolay metabolize edilmeleri ve toksik olmaları nedeniyle sistemik manar enfeksiyonlarında kullanım alanı sınırlıdır.Buna karşın yine bir imidazol turevi olan fluconazole daha az toksik ve daha geniş spektrumlu olup ağız yolu ile de etkili olabilen bir antifungal olarak yerini almıştır.
5-Flucytosine ‘in hucre bolunmesini engelleyici etkisinin yanı sıra, miktarına bağlı olarak mayalar uzerinede fungisidal etkisi vardır. Mantar RNA’larının yapısının bozulmasına yol acarak protein ve karbonhidrat sentezi engellenir.
Griseofulvin’in etki mekanizması kesin olarak anlaşılmış değildir.Hifin hucre duvarı oluşumunu engeller. Ayrıca RNA’ya bağlanarak nukleik asit sentezini etkilemek suretiyle etkili olduğu goruşu vardır.
__________________