Optik nevrit


OPTİK NEVRİT

Doc.Dr. Golge Acaroğlu
Ankara

[email protected]

OZET: Optik sinirin primer inflamasyonu olan optik nevrit, sayısız nedenle ortaya cıkabilmektedir. Bu derlemede, son gelişmeler ışığında Akut İdiyopatik Demyelinizan Optik Nevrit ele alınacaktır. Tipik optik nevrit sıklıkla genc kadında tek taraflı ani gorme kaybı şeklinde gorulur. Bu hastalar, demyelinizan beyaz cevher lezyonları yonunden beyin manyetik rezonans goruntuleme (MRG) ile değerlendirilmelidir. MRG'deki demyelinizan plak(lar) daha sonra gelişebilecek kesin klinik Multipl Skleroz (MS) ile doğrudan ilişkilidir. İntravenoz yuksek doz steroid tedavisi, gorme iyileşmesini hızlandırmakla birlikte son gorme keskinliğini etkilemez ve MS gelişme riskini sadece ilk 2 yıl icinde azaltır. MRG'de en az 1 adet beyaz cevher lezyonu bulunması MS riskini arttırır. İlk optik nevrit atağından sonra 15 yıl icinde MS galiştirme riski MRG'si normal olanlarda %25 iken; MRG'de en az 3 plağı olanlarda %78'dir. Ilk optik nevrit atağı sırasında MS riski yuksek MRG bulgularına sahip hastaların immun modulator tedaviye alınmaları soz konusudur.

Anahtar kelimeler: Optik nevrit, multipl skleroz, manyetik rezonans goruntuleme.


TARİHCE: Gorme kaybı nedeni olarak optik sinir disfonksiyonuna ait en eski kayıtlara, IX. yy Arabistanda yaşamış İslam bilgini İbni İshak'ın eserinde rastlanır: “Gorme azalmıştır, goz cevresinde ağrı, kafada ağırlık vardır. Gozun siniri şişmiş olup goz bebeği buyumuştur.” Batı bilimi bu kadar ayrıntılı ve doğru bir tanımın otesinde bazı bilgilere ancak 1845'te oftalmoskopun icadından sonra ulaşabilmiştir.¹ 1860'ta von Graefe ve 1884'te Nettleship, santral skotom ve diskromatopsiyi tarif etmişlerdir. Daha sonra optik nevritin doğal sureci ve bu surecte optik sinirin normal gorunumde de olabileceği tarif edilmiştir. Optik nevritin Multipl Skleroz ile ilişkisi ise 20yy'da gercek anlamda tanımlanabilmiştir. Bu konuda cok merkezli, randomize, prospektif calışmaların yapılması ise1980'den sonradır.

TANIM: “Optik nevrit” terimi genel olarak optik sinirin herhangi bir nedenden dolayı inflamasyonu anlamına gelir. Optik sinir demyelinasyonu izole – idiyopatik olabileceği gibi Multipl Skleroz (MS), noromyelitis optika (NMO), akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) ve ile birlikte de gorulebilir. Ayrıca, parainfeksiyoz, paraneoplastik veya otoimmun bir zeminde de demyelinasyon gelişebilir. Klinik olarak; optik sinir başında şişme varsa “papillit”, optik sinir başı oftalmoskopik olarak normal gorunuyorsa “retrobulber nevrit” olarak da tanımlanır. Bu derlemede MS ile ilişkilendirilen optik sinir demyelinasyonu ele alınacaktır. ²

EPİDEMİYOLOJİ: Optik nevrit 18-45 yaş, beyaz ırk ve kadın hastalarda sık gorulur. MS hastalarının %20'sinde hastalığın ilk belirtisi izole optik nevrittir.³ Ayrıca MS hastalarının hayatları boyunca optik nevrit gecirme olasılığı yaklaşık %66'dır. Kuzey Amerika'da izole optik nevrit atağından itibaren 15 yıl icinde kumulatif olarak MS tanısı konma olasılığı %50'dir. 4

ETİYOLOJİ ve FİZYOPATOLOJİ:
Demyelinasyonun etiyolojisinde cevresel, viral, genetik faktorler yol aynamaktadır. Demyelinasyona yol acan fizyopatoloji, vaskuler endotelin inflamasyonuna bağlı olarak kan – beyin bariyerinin yıkılmasıdır. Sinir liflerindeki demyelinasyon sinir iletimini yavaşlatır. Optik sinirin meningeal kılıflarındaki irritasyon ise ağrıya yol acar. Goz hareketleriyle artan ağrının mekanizması ise, ust ve ic rektus kaslarının orbital apekste optik sinir kılıfı ile yakın bağlantılarının olması ve kasıldıkları zaman optik sinir kılıfını cekmeleridir.5

KLİNİK SEMPTOM VE BULGULAR:
Semptomların başlangıcı yaklaşık %90 olguda goz cevresinde ağrı ile başlar. Bu ağrı goz hareketleri sırasında ortaya cıkabilir ve gorme azalmasından birkac gun once de başlayabilir. Gorme bozulmaya başladıkca ağrı biraz azalır. Gorme azlığı bir bulutlanma şeklinde başlayarak saatler veya gunler icinde değişik oranlarda belirginleşir. 6, 7 Hastaların ucte biri karanlıkta daha belirginleşen yıldızlar, ışık parlamaları şeklinde fosfenler algılar. 8 Tipik optik nevrit profili, tanın klinik olarak konmasını kolaylaştırır: Once goz cevresinde goz hareketleriyle artan ağrı hissedilmekte, daha sonra tek taraflı gorme azlığı 1-7 gun icinde kotuleşmektedir. Klinik muayenede santral gorme keskinliği tam olabileceği gibi ışık hissi kaybına kadar giden derecelerde saptanabilir. Oftalmoskopik olarak hastları ucte ikisi normaldir. Disk odemi bulunan hastalarda ise (%35) disk odeminin derecesi gorme ile paralel değildir ve prognostik bir onemi yoktur. Tipik optik nevritte vitreusta tek tuk hucre dışında goz on ve arka segmentinde inflamasyon olmaz. Fakat MS hastalarında uveit, pars planit, retinal periflebit olabileceği akılda tutulmalı ve fundus muayenesi ayrıntılı yapılmalıdır. Hastaların yarısında diffuz gorme alanı depresyonu, daha az sıklıkla lokalize, arkuat skotomlar veya santral skotomlar saptanır. 6 Renk gormede bozulma ve kontrast duyarlılığında azalma hastaların pratik olarak tumunde mevcuttur ve santral gorme keskinliğindeki azalmadan daha belirgindir.

Hatta, santral gormesinde azalma olduğunu ifade eden bir hastanın renk gormesinin normal olması beklenmez. Az goren gozde saptanan relatif afferent pupilla defekti hastayla ilk karşılaşıldığında aranması gereken en onemli objektif bulgudur. Hastaların ucte ikisinde optik sinir başının oftalmoskopik olarak normal gorulduğu hatırlanacak olursa, renk gorme ve pupilla muayenesinin ozellikle temaruz durumlarında ne kadar kıymetli olduğu anlaşılır. Gorme 2. haftadan itibaren artmaya başlar ve hastaların yaklaşık %90'ı 4-6 hafta icinde kendiliğinden iyileşir. Bunun dışında kalan, “atipik” ozellikler taşıyan hastalarda vaskulitik, enfeksiyoz, iskemik, toksik, metabolik, herediter ve kompresif nedenler araştırılmalıdır.7 (Tablo 1, Tablo 2, Tablo 3)


Tablo 1: optİk nevrİtte alternatİf tanılar aramayı gerektİren atİpİk ozellİkler*

•Yaş< 16 veya > 45•Bilateral eş zamanlı optik nevrit•Ağrı olmaması•Semptom başlangıcından 2 hafta sonra gormenin azalmaya devam etmesi•Semptom başlangıcından 6 hafta sonraya kadar iyileşme olmaması•Retinal hemoraji, yumuşak eksuda veya makula yıldızı gorunumu
* Zeid NA, Bhatti MT. Acute inflammatory demyelinating optic neuritis. The Neurologist. 2008;14:207-223.



Tablo 2: ONTT SONUCLARINA GORE optİk nevrİtte MS GELİŞME RİSKİNİ AZALTAN atİpİk ozellİkler*

•Erkek hasta•İlk gorme keskinliğinin absolu seviyede olması•Ağrı olmaması•Optik diskin odemli olması•Peripapiller hemoraji / eksuda olması
* The Optic Neuritis Study group. High and low risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophthalmol 2003; 121: 944-949


MS RİSKİNİN BELİRLENMESİ: Optik nevritin tanısı dikkatli bir oyku ve klinik muayene ile konur. Yukarıda belirtilen tipik ozellikleri taşıyan her hastada MS riskini tanımlamak icin tercihan gadolinium kontrastlı beyin manyetik rezonans goruntuleme (MRG) istenmelidir. Başka hicbir tanısal testin ilk aşamada anlamlı prognostik değeri yoktur.7 Beyin MRG'de karakteristik MS lezyonları aranır. Bunlar, ceşitli oranlarda kontrast tutan demyelinizasyon alanlarıdır. Tipik MS plakları, periventrikuler beyaz cevherde en az 3mm caplı, ventrikullere dik yerleşimli, ovoid, keskin kenarlı, T2 sekanaslarında yuksek sinyalli plaklardır. Bu alanlar fokal odem, lokosit - makrofaj infiltrasyonu ve aksonal kesitler icerirler. Gadolinium kontrastlı T1 sekanslarında kontrast tutan “yeni” plaklar kan-beyin bariyerindeki akut bozulmayı temsil ederler ve kesin MS geliştirme acısından prognostik olarak değerlidirler.9


TABLO 3: OPTİK NEVRİTTE AYIRICI TANI*

KATEGORİ:
ORNEK:
Vaskulitik

Behcet hastalığı
Sistemik Lupus Eritematosus
Enfeksiyoz
Sifiliz
Sinuzit
İskemik
On iskemik optik noropati
Diyabetik papillopati
Toksik/Metabolik
Metanol intoksikasyonu
Radyasyon
Vit B 12 eksikliği
Travmatik
Optik sinir kılıfına kanama
Herediter
Leber Herediter Optik Noropati
Kompresif/
neoplastik
Optik sinir tumoru veya infiltrasyonu
Suprasellar tumor
Paraenfeksiyoz/
otoimmun
Postenfeksiyoz
Paraneoplastik
Demyelinizan
İdiyopatik
Multipl Skleroz
Akut dissemine ensafalomiyelit
Noromyelitis Optika
* Zeid NA, Bhatti MT. Acute inflammatory demyelinating optic neuritis. The Neurologist.
2008;14:207-223.


OPTİK NEVRİT TEDAVİ CALIŞMASI (OPTIC NEURITIS TREATMENT TRIAL-ONTT) VE 15 YILLIK SONUCLAR:
Multipl skleroz, santral sinir sisteminin inflamatuar bir hastalığı olup daha cok 20 – 40 yaşındaki kadınları etkiler. Kesin MS tanısı icin hastanın en az 2 kez farklı zamanlarda ve santral sinir sisteminin farklı bolgelerindeki demyelinizasyona bağlı norolojik atak gecirmiş olması gerekir. MS hastalarının %50'si en az bir optik nevrit atağı gecirir. Hatta MS hastalığı, olguların %20'sinde gecirilen optik nevrit atağı ile başlar.2, 3, 4, 10 Optik nevrit – MS ilişkisini daha iyi anlamak ve MS risklerini duşurmeye yonelik tedavi şekilleri bulmak uzere yaklaşık 20 yıl once Amerika Birleşik Devletleri'nde “Optik Nevrit Tedavi calışması” (The Optic Neuritis tratment Trial = ONTT) adı altında cok merkezli, randomize, kontrollu bir klinik calışma başlatılmıştır. Bugun optik nevritin doğal gidişi, tedavisi ve MS ile ilişkisi ile ilgili bilgilerimizi bu calışmanın 15 yıllık sonucları ışığında değerlendirmekteyiz.4, 11-13 Bu calışma en cok 8 gun icinde tipik optik nevrit tanısı konan 18 – 45 yaş arasındaki 457 hasta ile başlatıldı. Hastalar 3 gruba ayrılarak birinci gruba 14 gun boyunca 1mg/kg/gun oral prednizon verildi. İkinci gruba 3 gun boyunca 4 X 250mg/gun İv metilprednizolon (İVMP) ve 11 gun boyunca 1mm/kg/gun oral prednizon verildi. Ucuncu grup ise 14 gun boyunca oral plasebo kullandı. Bir yıl sonra, oral prednizonun optik nevrit ataklarını arttırdığı saptanarak tedavide hicbir şekilde kullanılmaması onerildi. 11
1988 yılından beri devam eden ONTT' nin 15-18 yıllık sonuclarına gore kumulatif olarak hasta grubunun %29'u 5 yıl icinde, %41'i 10 yıl icinde, ve %50'si 15 yıl icinde kesin MS tanısı almıştır.4 Başlangıcta beyin MRGsi normal olan hastaların % 25'i MS tanısı almış ve bu oran 10. yıldan itibaren değişmemiştir. MRGde tipik beyaz cevher lezyonlarının varlığının MS geliştirme riskinde en onemli faktor olduğu vurgulanmaktadır. En az 1 plak tespit edilen hastaların ortalama %72'sinde 15 yıl icinde MS gelişmiştir. Bu olasılık plak sayısı ile artmış; tek plak varlığında %60, 2 plak varlığında %68 ve 3 veya daha fazla plak varlığında %78'e ulaşmıştır. (Grafik 1)

Grafik 1: ONTT sonuclarına gore MRGdeki plak sayısına gore MS gelişme riski.

Ote yandan hastaların gorme prognozuna bakıldığında, %72'sinde gormenin tam olduğu gorulmuştur. Gorme keskinlikleri 10-15. yıllar arasında değişmemiştir. Bu yıllar icinde kesin MS gelişen hastalarda son gorme daha kotu olmasına rağmen bunların da %60'ında gorme prognozu cok iyi bulunmuştur. Akut optik nevritin İVMP ile tedavisinin kısa donemde iyileşmeyi hızlandırmakla birlikte MS gelişimi acısından uzun donemde bir etkisinin olmadığı bir kez daha gorulmuştur. Sonuc olarak MS geliştirme riski yuksek olmakla birlikte MS gelişen hastalarda da gorme prognozunun genelde iyi olduğu kanısına varılmıştır.4



YUKSEK RİSKLİ OLGULARDA İMMUN MODULATOR TEDAVİ, CHAMPS VE ETOMS CALIŞMALARI:
İmmun modulator tedavi “relapsing-tekrarlayıcı” MS tedavisinde atakları azaltmakta ve hafifleştirmektedir.14 İnterferon tedavisinin MS riskinin azaltılmasında kullanılabilirliğini araştırmak icin Yuksek Riskli Olgularda Kontrollu Avonex Multipl Skleroz Onleme Calışması Grubu (“The Controlled High – Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study = CHAMPS) 5 yıllık randomize, cift-kor, klinik calışmanın sonuclarını 2000 yılında acıklamıştır.15 Bu calışmada, İlk optik nevrit atağını geciren ve MRG'de subklinik demyelinizan plakları olan hastalarda İVMP verildikten sonra haftada 1 kez verilen intramuskuler 30 mcg interferon beta -1a ‘nın (Avonex&#174;-Biogen), plaseboya ustunluğu 1. yılda kanıtlanmış ve calışma durdurulmuştu. İnterferon, 3 yıl icinde MS gelişme riskini yarı yarıya azaltıyordu. Aynı zamanda MRG'de yeni plak oluşumunu da azaltıyordu. Benzer bir calışma grubu olan Multipl Sklerozda Erken Tedavi Calışma Grubu (“Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group = ETOMS), diğer int erferon beta-1a preparatı (Rebif&#174;-Pfizer) ile de benzer sonuclara ulaşmıştır. 16
Bu calışmalar, ilk optik nevrit atağı sırasında beyninde en az 2 adet, en az 3mm buyuklukte demyelinizan plak olan her hastayı İnterferon tedavisi adayı haline getirmiştir.14, 17 Hatta bazı otorler ONTT calışmasını referans vererek MRG'de tek lezyonun bile 10 yıl icinde %56 MS riski taşıdığını ve bunun da hastaya interferon tedavisi başlamak icin gecerli bir neden olduğunu savunabilmektedirler.12 Gelişmiş ulkelerde uygulanır hale gelen bu pahalı tedavi şekli tartışmalı olup, maalesef ulkemiz şartlarında mumkun gorunmemektedir. Ulkemizde genellikle ilk optik nevrit atağında İVMP tedavisi verilip hasta izlenmekte, takiben 6 ay icinde yeni bir atak gecirmesi veya 6 ay sonraki MRG'de yeni plakların oluşması halinde immun modulator tedavi başlanmaktadır. Ulkemizdeki bazı noroloji kliniklerinde ise bu kriterler hastanın ilk MRG'sinde 2'den fazla plak olması ve 1 yıl icinde yeni bir atak gecirmesi şeklinde uygulanmaktadır. İnterferon tedavisi hasta tolere ettiği surece omur boyu kullanılır. Tedavinin yan etkileri olarak enjeksiyon yeri problemleri, influenza benzeri semptomlar, depresyon ve karaciğer fonksiyonlarında bozulma gorulebilir.15, 16 İnterferon tedavisi her hastaya gore maliyet, yan etkiler, uzun sureli prognoz - disabilite yonlerinden değerlendirilerek başlanmalıdır. Bu tedavi surecinde olan MS hastalarında hastanın tekrarlayan atakları devam ediyorsa immun modulator ajan değiştirilebilir.


TEDAVİ SECENEKLERİ: Akut optik nevritte son 30 yıldır değişmeyen tedavi protokolu intravenoz yuksek doz metil prednizolon'dur. Bu tedavinin MS gelişimini engelleyebileceği beklentisi 2 yıldan sonra maalesef yok olmuş, 3. yıldan itibaren optik nevrit gecirip hic tedavi almayan veya herhangi bir tedavi alan hastaların tumunde yaklaşık %30 olarak eşitlendiği gorulmuştur. Bu durumda hastaya tedavi verilip verilmemesi secenekleri hastayla karşılıklı konuşularak değerlendirilebilir. Fakat ulkemizde bu kararı coğunlukla biz doktorlar vermek durumunda kalmaktayız. O halde tipik optik nevrit profili icinde kalan ve MRG'sinde en az 1 tipik MS plağı saptanan tum hastalara bu tedaviyi vermek etik olarak en doğru karar olabilir. Hatta MRG normal olsa bile bu risk mevcut olduğuna gore en azından 2 yıl icin bile olsa hastanın yaşam kalitesinin bozulmasını engellemek icin her hastaya tedavi onerilebilir.
Yuksek riskli hastalar noroloji kliniğine yonlendirilerek immun modulator tedavi secenekleri de sunulmalıdır.
Oral 500 mg prednizolon'un da İVMP gibi etkili olduğu bazı otorlerce gosterilmiştir, fakat bu calışmalarda hasta sayısı ve takip sureleri azdır. 18 Ayrıca MS tanısı olan sınırlı sayıda hastada remisyon-relaps durumuna bakılmaksızın programlı olarak ayda 1 kez İVMP tedavisi verilmesi MRG lezyon yukunu azaltmış ve serebral atrofi gelişmini durdurmuştur. Bu konuda daha geniş araştırmalara ihtiyac vardır. 19, 20


GELECEK: Optik Koherens Tomografi (OKT), retinal sinir lifi tabakasının (RSLT) kesitsel goruntulerini alabilen guncel bir goruntuleme tekniğidir. Son yıllarda optik nevrit ve MS'te RSLT kalınlığının onemi ortaya cıkmıştır. OKT ile akut atak sırasında oftalmoskopik olarak normal gorunen optik diske rağmen RSLT'nın kalınlaştığı, optik nevrit atağından 3-6 ay sonra ise inceldiği tespit edilebilmektedir.21, 22 Daha da ilginc olan, optik nevrit geciren MS hastalarında daha belirgin olmakla birlikte, optik nevrit atağı gecirmemiş olan MS hastalarında da RSLT'nın ince bulunmasıdır. Bu incelmenin gorme kaybının ilerlemesi ile korele olduğu gosterilmiştir. OKT, MS hastalığının aktivitesinin takibinde ve tedavi etkinliğinin monitorizasyonunda kullanılabilecek değerli bir tanı-izleme yontemi olabilir.
Gelecekteki MS riskinin potansiyel gostergeleri olarak beyin omurilik sıvısında aksonal hasarın biyomarker'ları araştırılmaktadır. Bir santral sinir sistemi aksonal rjenerasyon inhibitoru olan Nogo -A, spesifik olarak MS hastalarında artmış bulunmaktadır. Bu biyomarker tanı ve tedavide gelecek icin umut vaadetmektedir.23



KAYNAKLAR:
1.Volpe NJ. Optic Neuritis: Historical Aspects. Journal of Neuroophthalmology 2001; 21:303-309.2.Miller NR, Newman NJ. Optic neuritis. In: Miller NR, Newman NJ, editors. Walsh & Hoyt's Clinical Neuro-ophthalmology; The Essentials, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999. p. 204-205.3.Confavreux C, Vakusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in Multiple Sclerosis. NEJM 2000;343:1430-1438.4.Optic neuritis study group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: Final follow-up from the Optic Neuritis Treatment Trial. Arch Neurol 2008;65: 727-732.5.Agostoni E, Frigerio A, Protti A. Controversies in optic neuritis pain diagnosis. Neurol. Sci 2005; 26: 75-78.6.Foroozan R, Buono LM, Savino PJ, Sergott RC. Acute demyelinating optic neuritis. Curr Opin Ophthalmol 2002; 13: 375-380.7.Abou Zeid N, Bhatti T. Acute inflammatory demyelinating optic neuritis. Evidence based visual and neurological considerations. The Neurologist 2008; 14:207-223.8.Kidd DP, Plant GT. Optic neuritis. In: Kidd DP, Newman NJ, Biousse V eds. Neuro-Ophthalmology. 1st ed. Philadelphia: Elsevier; 2008.p.134-152.9.Swanton JK, Rovira A, Tintore M. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007; 6: 677-686.10.Plant GT. Optic neuritis and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2008; 21:16-21.11.Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr. et al: A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992; 326:581-8. 12.The Optic Neuritis Study group. High and low risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophthalmol 2003; 121: 944-949.13.Beck RW, Trobe J. What we have learned from the optic neuritis treatment trial. Ophthalmology 1995; 102:1504-1508.14.Galetta SL, Markowitz C, Lee AG. Immunomodulatory agents for the treatment of relapsing MS: A systematic review. Ann Intern Med. 2002; 162:2161-2169.15.Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343:898-904.16.Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Affect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 357:1576-82.17.Arnold AC. Evolving Management of Optic Neuritis and Multiple Sclerosis. Am J Ophthalmol 2005; 139(6): 1101-1108.18.Sellebjerg F, Nielsen HS, Frederiksen JL. A randomized, controlled trial of oral high dose methylprednisolone in acute optic neuritis. Neurology 1999; 52: 1479-1484.19.Then Bergh F, Kempfel T, Schumann E. Monthly intravenous methylprednisolone in relapsing-remitting multiple sclerosis-reduction of enhancing lesions, T2 lesion volume and plasma prolactine concentrations. BMC Neurol 2006; 6:19.20.Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R. Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 2001; 57:1239-1247.21.Pro MJ, Pons ME, Liebmann JM. Imaging of the optic disc and retinal nerve fiber layer in acute optic neuritis. J Neurol Sci 2006; 250:114-119.22.Frohman E, Costello F, Zivadinov R. Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2006; 5: 853-863.23.Jurevicz A, Matysiak M, Raine CS. Soluble Nogo-A, an inhibitor of axonal regeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. Neurology 2007; 68:283-287.










[h=2]Ankara Goz Doktoru uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]