Antioksidan Vitaminlerin Serbest Radikaller ve Kanser Uzerine Etkisi
Ozet
Gunumuzde doğal, kaliteli, yeterli ve dengeli beslenmeyle birlikte bazı hastalıkların onlenmesi ya da tedavisi oldukca onem kazanmıştır. Besinler farklı oranlarda protein, yağ, karbonhidrat, mineral ve vitaminlerle birlikte antioksidan madde(ler)den bir ve/veya bircoğunu icermektedir. Antioksidanlar serbest radikallerle reaksiyona girerek (onlarla bağ kurarak) hucrelere zarar vermelerini onlemektedir. Bu ozellikleriyle hucrelerin anormalleşme ve sonuc olarak tumor oluşturma risklerini azalttıkları gibi, hucre yıkımını da azalttıkları icin, daha sağlıklı ve yaşlılık etkilerinin minimum olduğu bir hayat yaşama şansını yukseltmektedir.
Gunumuzde serbest radikallerin canlı hucre icin toksik oldukları bilinmektedir. Hucrelerde oksidatif hasarın şekillenebileceği ve bu nedenle hastalığın tedavisi suresince kullanılan ilaclarla beraber antioksidanların kullanılmasının yararlı olduğu ya da etkisinin olmadığı calışmalar bulunmaktadır. Aynı zamanda yapılan calışmalarda hastaların plazma ve tukuruklerinde, serbest radikal fazlalığına bağlı oluşan toplam antioksidan gucun daha yuksek olduğu ve bunun serbest radikal uretimindeki artışla ilişkisi olabileceği bildirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Antioksidanlar, vitaminler, serbest radikal, oksidatif hasar, kanser
Giriş
Oksidanları inaktif hale getiren maddeler “antioksidanlar” olarak adlandırılmaktadır (6). İyi bir antioksidan, serbest radikallerin etkinliğini spesifik olarak ortadan kaldırabilmeli, redoks metalleriyle şelat yapabilmeli, kolayca absorbe edebilmeli, doku ve vucut sıvılarında uygun fizyolojik seviyelerde bulunabilmelidir (&).
A, C ve E vitamini gibi antioksidanlar, serbest radikallerin oluşumunu onlemekte ve reaktif turlerin neden olduğu, hucre hasarı ve toksisiteyi en aza indirerek tedavi uzerinde olumlu bir etki gostermektedir (1,2). Serbest radikaller ile antioksidanlar arasındaki elektron transferi, insan organizmasında temel rol oynamaktadır. Vitamin C, E ve β-karoten cok etkili antioksidanlardır. Bunların icinde en buyuk etkinliği olan C vitaminidir (3).
Oksitadif stres, reaktif oksijen turlerinin (ROS) uretiminin artması ve/veya organizmadaki antioksidan duzeylerinin azalması nedeniyle oluşmaktadır (4). Normal sağlıklı kişilerde serbest radikaller ve antioksidanlar denge halindeyken, sağlıklı olmayan kişilerde bu denge serbest radikaller yonune bozulmuştur. Ancak antioksidan mekanizmalar daha aktif hale getirildiğinde veya bozulmuş olan bu denge antioksidanlar yonunde artırılırsa, dengesizlik sonucu oluşan hastalıkların komplikasyonlarıyla başa cıkmak da kolaylaşmaktadır (5).
Bu derlemede antioksidanların genel ozellikleri, oksidatif hasarlara karşı oluşturdukları mekanizmalar, antioksidan olarak A, C ve E vitaminlerinin vucuttaki işlevleri ve bulundukları besin kaynakları anlatılarak antioksidanlar ile kanser arasındaki ilişki uzerine yapılan calışmalar ve sonucları irdelenmiştir.
Serbest Radikaller ve Oksidatif Stres
Bir serbest radikal, ortaklanmamış veya eksik sayıda elektron iceren herhangi bir atom, iyon veya molekul olarak tanımlanmaktadır. Serbest radikaller yapılarındaki bu ortaklanmamış elektronlar nedeniyle oldukca reaktiftirler. Biyolojik sistemlerdeki serbest radikallerin en yaygın kaynağı ise oksijendir. Oksijen, iki elektronu eşleşmemiş şekilde bir elektron dağılımına sahiptir. Bu yuzden bazen oksijen biradikal olarak değerlendirilir. Oksijen molekulunun reaktif bir ozelliği olmamasına rağmen diğer radikallerle reaksiyona girme ozelliğine sahiptir. Reaktif oksijen turleri (ROS) ve reaktif nitrojen turleri (RNT) serbest radikallerdendir. Reaktif oksijen turleri; superoksit, hidroksil, peroksil, hiperoksil; reaktif nitrit turleri ise nitrik oksit, nitrojen dioksit gibi molekullerdir. Reaktif oksijen turleri hucre zarları, DNA, RNA gibi yapılarda hasara neden olmaktadır. Serbest radikaller endojen ve ekzojen kaynaklı olabilmektedir. ROS oluşumu endojen biyokimyasal reaksiyonunun doğal bir sonucudur. Oksidazlar ve elektron taşıma zinciri başlıca endojen serbest radikal kaynaklarıdır; sigara dumanı, hava kirliliği, pestisitler, radyasyon gibi ekzojen kaynaklı serbest radikaller de bulunmaktadır (6, y, z, t).
Radikallerin oluşturduğu reaksiyonların başlıca hedefleri hucre membranı yapısındaki fosfolipidlerin doymamış bağlarıdır. Reaksiyonlar sonucunda lipid peroksidasyonu oluşmakta ve membranın akışkanlığı bozulmaktadır. Ayrıca ROS, duşuk yoğunluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonunu da uyarmaktadır. LDL’ler, superoksit ve H2O2 gibi reaktif oksijen turleri vasıtasıyla oksitlenir. LDL reseptorleri tarafından tanınamayan oksitlenmiş LDL’ler retikulo-endoteliyal sistem makrofajlarının supurucu reseptorleri tarafından tanınıp, yutulur ve hucrelerin ve arterosklerotik plakların oluşumuna neden olur (6).
Şekil 1 Oksitlenen LDL'lerin Makrofajlar Tarafından Supurulmesi
Normal koşullarda ROS oluşumu ile bunları ortamdan temizleyen antioksidan savunma sistemi arasında bir denge bulunmaktadır. Vucuttaki antioksidan maddelerin yetersizliğinde ROS oluşumunun artması ve/veya bu molekullerin ortamdan yeterince temizlenememesi oksidatif stres olarak tanımlanmaktadır (6). Oksidatif stres, katalitik bolgelerinde sulfhidril ve amino gruplarına sahip olan glutatyon peroksidaz (GPx) ve glutatyon reduktaz (GRed) antioksidan enzimleri tarafından kısmen kontrol edilmektedir. Bu enzimlerin engellenmesiyle oksidatif stres artışı ortaya cıkmaktadır (8).
Kanser hastalarında oksidatif strese yol acabilecek bir dizi mekanizma bulunmaktadır. Duşuk molekul ağırlıklı antioksidan iceren enzimler (superoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidaz) ve duşuk molekul ağırlıklı antioksidanlar iceren redoks sistemi, bu hastalarda dengesizlik oluşturabilmekte ve bu dengesizlik hastalığın ilerlemesini kolaylaştırabilmektedir (7).
Organizmada bu zararlı radikallerin etkisiyle başa cıkabilmek icin bazı enzimatik ve non-enzimatik antioksidan savunma sistemleri bulunmaktadır (z). ROS’un etkileri superoksit dismutaz, tiyoredoksin, katalaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerle ve A, C, E vitaminleri, koenzim Q10, alfa lipoik asit, cinko, bakır, selenyum, magnezyum gibi antioksidanlar ile ortadan kaldırılabilmektedir (6).
Reaktif Oksijen Turlerinin (ROS) ve Oksidatif Stresin Mitokondri ve Mitokondriyal DNA’ya Etkisi
Serbest radikallerin uretildiği en onemli kaynak oksijenin suya kadar indirgendiği mitokondrilerdir. Mitokondri, reaktif oksijen turlerinin (ROS) ve oksidatif stresin hem birincil hedefi hem de onemli hucre ici kaynağıdır. Reaktif oksijen turleri ya da serbest oksijen radikalleri tum aerobik organizmalar tarafından mitokondrilerin normal metabolizmasının bir urunu olarak oluşmakta ve makromolekullere zarar vermektedir. Mitokondriyal DNA (mtDNA) ROS’tan kaynaklanan hasarlara karşı hassastır. Hucrelerde bu radikallere karşı en cok mitokondriler savunmasızdır ve mitokondrial fonksiyon bozukluğu sonucu ATP uretimi baskılanmaktadır (9, x, y).
Mitokondrilerin ATP sentezleyen kısımları ve mitokondrial DNA’nın daha fazla oksidatif hasara uğradığı belirlenmiştir. Cunku mitokondri komponentleri bu radikallerin oluşum bolgesindedir ve cekirdek zarı gibi DNA’sını koruyan bir kılıf yoktur. Bu nedenle oksidatif hasara karşı mitokondrial genom cok hassastır ve bu hasar yaşlanma surecinde bu genomda bozulmalara yol acmaktadır (x). Mitokondrilerde oluşan serbest radikaller karşılaştıkları herhangi bir molekulu okside etme eğilimindedirler. Serbest radikaller oluşur oluşmaz proteinlere, lipitlere, karbonhidratlara ve DNA'ya zarar vererek buyuk oksidatif hasarlara neden olurlar ve sonucta hucre olumune yol acmaktadırlar (x).
Diyabet, obezite ve sigara dumanı, insanlarda bircok kanser ve ceşitli hastalıklar icin oksidatif stresin onemli bir kaynağıdır. Oksidanlar ve antioksidanlar arasında bir dengesizlik olduğunda oksidatif stres oluşmakta ve bu dengesizlik mitokondriyal hasara neden olarak mtDNA kopya sayısını etkileyebilmektedir. Orneğin, sigara dumanı, polisiklik aromatik hidrokarbonların (PAH) bir bileşenini etkilemektedir. Nukleer DNA’ya kıyasla PAH’ların mtDNA’ya 40-90 kat daha fazla afinitesi vardır. PAH’dan kaynaklanan hasarı telafi etmek icin, mtDNA iceriği artmaktadır (9).
Hucreler serbest radikalleri detoksifiye eden antioksidan savunma sistemlerine sahiptir. Fakat antioksidan sistemler yaşla birlikte yetersiz kaldığı icin oksidatif hasarlar birikerek, yaşlanmaya ve hastalıklara yol acmaktadır (x). Besinlerde, oksidatif surec boyunca ortaya cıkan ROS’ları notralize etmek icin vitamin ve mineral gibi (orneğin, alfa-tokoferol, beta-karoten) antioksidanlar bulunmaktadır. Antioksidanların da azaltılmış mtDNA kopya sayısı ile ilişkili olabileceği hipotezinde bulunulabilir (9).
C Vitamini (Askorbik Asit)
C Vitamini (askorbik asit) ceşitli biyolojik fonksiyonlar icin gerekli bir besindir (6). Askorbik asit, oksidatif hucre stresine hidrojen peroksit ureterek reaktif oksijen turleriyle ilişkili (ROS) bir sitotoksik etki gosterir (10). İmmun fonksiyonlar ve ceşitli oksidatif/inflamatuar sureclerde ROS ve RNS radikallerinin supurulmesi, protein glikasyonuna neden olan zincir reaksiyonlarının onlenmesi ve lipid peroksidasyonuna karşı koruyucu olması gibi onemli rolleri vardır. Ayrıca askorbik asit; E vitamini ve glutatyonun okside formlarından antioksidan formlarına yeniden donuşumlerinde gorev alır (6).
Kan ve plazmada serbest radikallere karşı ilk savunmayı sağlar. Lipit peroksidasyonunu engeller. Vitamin E nin rejenerasyonunu sağlar ve antioksidan etkinliğini artırır. Prooksidan ozelliklerinden bahsedilse de kanıtlanmamıştır. Yuksek doz C vitamininin (2 g) yan etkisi bulunmamakla beraber ozel bir faydası da saptanmamıştır (11).
C vitamini antioksidan mekanizması sayesinde serbest radikallerin B-hucrelerine verdiği hasarı onleyebildiği varsayılmaktadır (6).
Kanserin mevcut olduğu hastalarda C vitamini takviyesinden yararlanılamadığı bildirilmektedir; ancak kanser hastaları icin C vitamini eksikliği faydalı da değildir (12).
Askorbik asit ve kanser oykusu tartışmalarla incelenmektedir. Kanser sonucunda askorbik asiti değerlendiren klinik calışmalar gunumuze kadar devam etmektedir. Ancak askorbik asitin kanser ilişkili inflamasyon, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (SIRS, ……..) ve coklu organ yetmezliğiyle (MOF,…….) ilgili son derece yararlı olabileceğini duşunduren veri zenginliği buyuk olcude gozardı edilmiştir. İleri evre kanser hastalarıyla ilgili askorbik asit verileri genellikle eksiktir (13).
Hastaların septik belirtileri ortaya cıktıktan sonra, askorbik asit duzeylerinde daha da azalmalar oluşmaktadır. Askorbatın bilinen rolleri arasında; endotel bakımının devamı ve inflamatuvar belirteclerinin bastırılması, hayvan modellerinde sepsisden korunma ve doğrudan antineoplastik etkileri, tedavi mevcut yontemlerine bir adjuvan olarak askorbat kullanımının onerilmesi ve kanser-kaynaklı sepsis onlenmesi yer almaktadır (13).
Bircok calışmada C vitamininden zengin gıda alımının kanser riskini azalttığı ancak, risk azaltımı amaclı ek C vitamini tuketiminin kanser riskinde azalma sağlamadığı gosterilmiştir (14).
Carr ve Frei (15) 1999 yılında kalp-damar hastalıkları ve kanser riskini azaltmak icin 120 mg/gun (RDA) alınması gerektiğini onermişlerdir. C vitamininin daha yuksek dozu (500 mg/gun), vazodilatasyon (damar genişlemesi) ve kan basıncının azalması icin gerekli olabilir (12).
Telang ve ark. (16) Implante Lewis akciğer kanser hucrelerinin buyumesi uzerine C vitamininin etkisini olcen bir calışma yapmışlardır. Askorbik asit sentezi yetersiz olan farelerde bu hipotezi test etmişlerdir. Hayvanların kısmen veya tamamen C vitamini takviyelerine kıyasla, C vitamininden yoksun diyet tuketenlerde duşuk plazma C vitamini duzeyleri (