Epidemi ve hatta pandemiler yapan, aşırı su ve elektrolit kaybı ile, tedavi edilmediği takdirde hipovolemik şoktan olumle sonuclanabilen tarihi bir infeksiyon hastalığıdır.

Etyoloji:

Koleranın etkeni Vibrio cholerae’dır. Vibrio genusu cok geniş olup insanlar icin klinik onemi olan ve olmayan cok sayıda, gram negatif, virgul şeklinde bakteriyi icerir. V. cholerae 01 gibi toksin salgılayarak diyare nedeni olan başka vibrionlar olduğu gibi, intestinal kanal dışındaki dokulara yerleşerek koleraya hic benzemeyen hastalık meydana getirenleri de vardır. Bunlardan iyi bilinenlerden bazıları şunlardır: V. parahemolyticus, V. alginolyticus, V. vulnificus, V. metschnikovii.

Koleranın etkeni olan V. cholerae’nın 0 somatik ve tek flajellasına ait H kirpik antijeni vardır. H antijeni tum V. cholera tiplerinde aynı olduğu halde, 0 somatik antijen yapısı farklı 139 adet V. cholerae saptanmıştır. Bunlardan sadece somatik antijeni 1 ile ve 139 ile ifade edilen V. cholerae 01 ve V. cholerae Bengal 0139 diye adlandırılan vibriyonlar epidemik ve pandemik seyirli koleraya neden olurlar. Diğerlerine non-01 veya NAG ( nonagglutinating) vibriyonlar denir. Somatik antijeni 01 ve 0139 olmayan bu vibriyonlar da sporadik diyare yapabilir. Bengal 0139 suşu son yıllarda Bengaldeş’te izole edilmiştir. Şimdiye kadar izole edilen kolera vibriyonu suşlarının idantifikasyonunda sadece 01 antiserumu kullanırken artık 0139 antiserumunu da kullanmak gerekecektir. Cunku bu suşun da er veya gec diğer ulkelere ve bu arada Turkiye’ye de gelmesi muhtemeldir.

V. cholerae 01′in klasik tip ve EL-TOR olmak uzere 2 biyotipi, heriki biyotipin de İnaba, Ogawa ve Hikojima olmak uzere 3 serotipi vardır. Ucuncu serotip pek onemsenmez. Bengal 0139′ un serotipleri hakkında şimdilik bilgimiz yoktur. Serotiplerden İnaba’nın 0 antijenik yapısı A,C ile Ogawa’nın A,B ile, Hikojima’nın ki ise A,B,C ile gosterilir. Gorulduğu gibi muşterek antijenleri vardır. Koleralı bir hastadan izole edilen bir kolera vibriyonu eğer El-Tor kultur ozelliklerini taşıyor ve inaba antiserum ile aglutine oluyor ise “V.cholerae 01, biotip El-Tor, serotip İnaba” şeklinde isimlendirilmesi gerekir. 0139 ile 01 El-Tor aynı kolera toksinini salgılar, Polymyxin B ve faj tip 4 ve 5′e direnclidir. 0139 da maltoz ile induklenebilir dış membran proteini vardır, 01 de ise yoktur(1).

V. cholerae tek flajellasına rağmen cok hareketli, gram negatif, aerobik ortamda ureyen bir vibriyondur. İlk izolasyonsırasında laktoz negatif 3 gun sonra laktozu fermente eder. Glukozu kullanır fakat gaz yapmaz. Sakkarozu fermente edişi bu karbonhidratın bir cok V. cholerae izolasyon besi yerinde kullanılmasına neden olmuştur. Jelatini eritir, H2S oluşturmaz, ureaz enzimi yoktur ureyi parcalamaz, indol pozitiftir. Ancak 1994′ten sonra ulkemizde izole edilen suşların indol negatif olduğu gozlenmiştir. Aynı suşların tetracycline, ampicillin ve trimethoprim-sulfamethoxazole’e direncli olmaları eski suşlarda mutasyonu veya yeni bir biyotipi duşundurur.

V.cholerae’yı uretmede TCBS (thiosulfate, citrate, bile salts, sucrose) TTGA (tellurite, taurocholate, gelatin, agar), Alkış, MacConkey, Mansur, Alkalen peptonlu su gibi besi yerleri kullanılmaktadır. TCBS besi yerinde sakkaroz ve pH indikatoru olarak brom-timol mavisi vardır. Ureyen kolera vibriyonu sakkarozu fermente edince asit oluşur ve yeşil renkli besiyerinde sarı koloniler şeklinde gorulur. Alkış besiyerinde pH indikatoru olarak fenol kırmızısı bulunduğundan menekşe kırmızısı rengindeki besi yerinde sarı koloniler gorulur. Her iki besi yeri de oldukca selektif olmasına rağmen diğer bakteriler de ureyebilir. Ancak vibriyonlar daha cabuk urer. Sakkarozu fermente eden diğer bakterilerin de sarı renkli koloniler oluşturacağı gozardı edilmemelidir. Oksidaz testi diğer tum enterobakterilerde negatif olmasına karşın V.cholerae’da pozitiftir. El-Tor ile klasik kolera vibriyonu biyotiplerini ayırt etmede hemoliz, polymixine B’ye ve faj IV’e duyarlılık testleri yapılır. El-Tor %5 koyun kanlı agarda yeşil renkli hemoliz yapar, polymixine ve faj IV’e direnclidir, klasik biyotip ise duyarlıdır ve hemoliz yapmaz. V.cholerae enterotoksin salgılar. Bu bir ekzotoksindir.

Epidemiyoloji:

Hindistan ve Bengladeş koleranın sık gorulduğu yerler olarak bilinir, El-Tor 1905 te Mekke’ye hacca gidenlerden El-Tor kasabasında izole edilmiştir. El-Tor’un ilk epidemisi 1930 da Endonezya’da, 2.si 1961 de Filipinlerde gorulmuştur. İstanbul’da 1970 de başlayan epidemi bir cok ilimize yayılmıştır. Ulkemizdeki bu kolera epidemisi aslında bir pandeminin devamı idi. Aynı yıllarda tum Ortadoğu ulkelerinde kolera yaygındı. İspanya, Portekiz, İtalya, Yunanistan, İsrail, Afrika ulkeleri, A.B.D. ve Brezilya’da 1973 den beri kolera sporadik vakalarına rastlanmaktadır(2). Dunya Sağlık Orgutu’ne bildirimi zorunlu bir infeksiyon olmakla birlikte bazı ulkeler turistik ve ekonomik nedenlerle bu bildirimden kacınmaktadır. Son uc yıldır ulkemizde gorulmemiştir.

Kolerada fekal-oral bulaşma soz konusudur. Hasta kusmuk ve dışkısında bol miktarda bakteri bulunur. Epidemi bakterinin icme suyuna karışması ile olur. Sporadik vakalar, lağım sularının karıştığı dere suları ile sebze sulama veya yıkama sonucu kontamine sebzelerin pişirilmeden yenmesi ile ortaya cıkar. Cocuklarda daha yaygındır. Hastaların % 3 kadarında bakteri safra kesesine yerleşerek taşıyıcı kalmalarına neden olur. V.cholerae mide asidine cok duyarlıdır. Mide asidinin herhangi bir nedenle notralize olduğu kişilerde az sayıda alınacak vibriyon kolayca koleranın gelişmesine sebep olur. El-Tor biyotipi ile infekte olanların %30-60′ı cok hafif seyreden bir diyare ile veya tamamen asemptomatik olarak infeksiyonu gecirir. Bu asemptomatik kişiler epidemilerde bakterinin onemli bir bulaş kaynağını oluşturur.

Patojenez:

Kolera vibriyonları 84.000 molekul ağırlığında enterotoksin salgılar. Bu bir eksotoksindir. A ve B olmak uzere iki uniteden oluşur. V.cholerae mide asidini aştıktan sonra ince barsak lumeninde coğalır. İnvazyon soz konusu değildir. Bakteri veya toksini barsak mukozasında inflamasyona neden olmaz, mukoza morfolojisini değiştirmez. Enterotoksin 5 parcalı B unitesi ile barsak mukozası epitel hucrelerine tutulur, A unitesi hucre icine girer. Hucre icinde adenylate cyclase enzimini aktive eder. Bu ise hucrede cyclic adenosine monophosphate (CAMP) birikimine neden olur. Sonucta barsak mukozasında sıvı ve elektrolitler icin permeabilite bozukluğu meydana gelir. Hucre icinde barsak lumenine doğru su ve elektrolit akımı başlar. Protein kaybı olmaz. Dışkı, plazma ile izotonik, bikarbonat ve potasyum yonunden plazmadan daha zengin hale gelir. Kansız, purulan mukus bulunmayan, su icerisinde yuzen pirinc tanecikleri gibi atıkları iceren dışkı oluşur. Hastada hipovolemi, asidoz, hipopotasemi gelişir.

Klinik Bulgular:

Klasik biyotipin neden olduğu koleranın El-Tor biyotipinden daha ağır seyrettiği bilinir. Son iki asır icerisinde gorulen pandemilerden 7.si olarak kabul edilen ve halen etkinliğini bolgesel epidemiler veya sporadik vakalar halinde surdurmekte olan koleranın etkeni ise El-Tor’dur. El-Tor ile infekte olanlarda hastalık uc şekilde seyredebilir.

1. Tamamen asemptomatik (sadece dışkı kulturunde V.cholerae uretilenler).

2. Hafif şekil: gunde 4-5 kez cok sulu olmayan dışkı cıkartanlar. Bu hastalarda epidemi sırasında cok ağır seyreden vakaların yanı sıra rastlanmaktadır. Hatta aile fertlerinden birinde ağır kolera gozlenirken bir diğerinde hastalığın hafif bir diyare ile seyretmesi mumkundur. Bu hafif seyirli kolera, epidemi olmadığı taktirde, vibrio icin ozel besi yerlerine dışkının ekilmesi duşunulmediğinden gozden kacar.

3. Hızlı seyreden tipik kolera.

Bir-iki gunluk inkubasyon periyodunun arkasından kusma ve birden barsakların boşalması şeklinde gelişen diyare ile başlar. Diyare, saatler icerisinde şiddetini artırır. Karın ağrısı, tenezm olmaz, hastanın ateşi yukselmez. Dışkı kan, mukus bulunmaz. Dışkılama icin guc sarfetmeye gerek yoktur. Kirli sarı-gri veya krem renkli, su kıvamındaki dışkının icinde pirinc tanesi gibi yuzen atıklar bulunur. Hastanın kan basıncı hızla duşer, nabız yuzeyel ve filiformdur. Gozler iceriye coker, cilt buruşur, eller camaşırcı eline benzer. Hastada ani kilo kaybı olur. Karın kayık gibi iceriye coker. Oliguri hızla anuriye donuşur. Hastanın mental fonksiyonları yerindedir. Cocuklarda kolera cok daha hızlı seyreder ve hipoglisemi yapabilir. Derhal rehidratasyon sağlanmadığı taktirde hastanın hipovolemik şoktan kaybedilmesi kacınılmaz olur. Koleralı hastada, oliguri-anuriye bağlı olarak kan ure nitrojeni (BUN) yukselir, bikarbonat kaybına bağlı olarak asidoz gelişir, potasyum kaybı sonucu hipopotasemi ve ani kalp durması olabilir(3).

Prognoz:

Ağır ve hızlı seyreden koleralı hastalar, arteriyel kan basıncı son derece duşuk olsa bile, hastaneye ulaştırıldıkları taktirde duzelirler. Ancak, ilkel yontemlerle evinde kendi kendini tedavi etmeye calışan hastalarda olum oranı cok yuksektir.

Tanı:

Hastalığın kesin tanısı dışkı veya kusmuktan V. cholerae’nın izolasyonu ile mumkundur. Bunun icin materyal TCBS (thiosulfatecitrate-bile salts), TTGA (tellurite-taurocholate-gelatin agar) ve alkalen peptonlu su’ya ekilir. TCBS besi yerinde sakkaroz ve pH indikatoru olarak brom thymol mavisi vardır. V. cholerae sakkarozu fermente ettiğinden asit oluşur ve yeşil renkli besi yerinde sarı koloniler meydana gelir. TTGA besi yerinde ureyen V. cholerae kolonileri, telluriti redukte edeceğinden ortaları koyu esmer renkli, cevreleri jelatinin erimesi ile bulutlanmış şekilde gorulur. Ulkemizde RSMHE’nde hazırlanan Alkış besi yerinde de sakkaroz ve pH indikatoru olarak fenol kırmızısı bulunur. Ureyen koloniler kırmızı renkli besi yerinde sarı renklidir. Ekilmemiş besi yerinin pH’sı 7.8 civarında, yani alkalendir. Sakkarozun fermentasyonu ile asit oluşur. Tum bu besi yerleri yarı-selektiftir, yani vibriyonların uremesine izin verip kolon florasını oluşturan diğer bakterilerin, ozellikle kokların uremesini inhibe eder. Ancak bu secicilik tam değildir, V.choerae’dan gec olmakla birlikte E.coli, Proteus gibi basiller ve Candida’lar ureyebilir. O nedenle Gram boyası ile boyanıp mikroskop altında incelenmelidir. TSİ besi yerindeki ozellikleri V.cholerae’yı tutuyor ise once polivalan sonra monovalan antiserumlarla lam aglutinasyonu yapılır. Bakterinin El-Tor biyotipi olduğu kanlı agar besi yerinde hemoliz oluşturması ile anlaşılır. Dışkı kulturunden once hastanın dışkısında koleravibriyonlarının varlığı basit bir yontemle de anlaşılabilir. Bunun icin bir lam uzerine bir oze ile dışkı konur, lamel ile kapatılıp 4OX objektif ile mikroskop altında cok hareketli bakteriler gozlenir. Diğer bir preparat lam uzerindeki dışkıya bir damla polivalan antiserum damlatılarak hazırlanır. V.cholerae’ların hareketlerini kaybetmesi gerekir.

Alkalen peptonlu suda ureyen bakterinin TCBS veya Alkış besi yerine pasajı icabeder.

Salmonella ve Shigella gruplarındaki bakteriler SS ve EMB (Salmonella Shigella ve Eosine Methylen Blue) besi yerlerinde kolay uremesine rağmen V.cholerae iyi ureyemez.

İlk kez 1992 de izole edilen V. cholerae 0139 Bengal suşu, Bangladeş dışında Hindistan’ın Madras, Kalkuta gibi şehirlerinde de gorulmuştur. Hatta dunyadaki 8. pandeminin bu bakteriye bağlı olabileceği duşunulmuştur. Hindistan’da 1993 te V. cholerae 01 biyotip El-Tor’un yerini almış, 1994 te devam etmiş, 1995-96 da kaybolur gibi olmuş fakat 96 sonbaharında tekrar on plana cıkmıştır(4). 0139 Bengal suşunu ayırt etmede modifiye CAMP (Christie, Atkins, Munch, Peterson) testinden yararlanılabilinir. Bu test V.cholerae ile S. aureus’un hemoliz yapmadaki sinerjistik etkilerine dayanır(5). Kesin tanı 0139 antiserumu ile konur. TCBS agarında oluşan koloniler vibriyonların direkt aglutinasyon icin uygun olmayabilir.

Ayırıcı tanıda Salmonella ve S.aureus akut gastroenteritleri, Campylobacter jejuni ve enterotoksijenik E.coli infeksiyonları dikkate alınmalıdır.

Tedavi:

Koleralı bir hastada su ve elektrolit kaybı az, orta, veya cok hızlı olabilir. Hastanın durumuna gore kaybedilen su ve elektrolitlerin oral veya i.v. yerine konması tedavinin ilk ve temel adımını oluşturur. Kan basıncı biraz duşuk, nabzı yeterince dolgun, dışkılama sayısı gunde 4-5′i gecmeyen hastalarda oral yoldan rehidrasyon sağlanabilir. Verilecek sıvının ideali şu şeklide olmalı: NaCI 3.5 g., NaHCO3 2.5g., KCI 1.5g., glukoz 20g., 1 litre kadar ceşme suyundan eritilip oral veriler. Steril edilmesine gerek yoktur. Benzer bir solusyon evde de hazırlanabilir. Uc cay kaşığı tuz, 2 cay kaşığı bikarbonat, eczaneden alınacak 1.5g. lık potasyum klorur poşetlerinden 1 adet, tahminen 20g. kadar toz şeker 1lt kadar suda eritilir. Bu karışım icerisindeki bikarbonat ve potasyum klorur yerine 1 efervesan tablet KalinorR kıllanılabilir. Bir tablet 2g. potasium citrate ve 2 g potasium bicarbonate icerir. Tansiyon cok duşuk veya kusmakta olan hastalara mutlaka i.v. sıvı verilmelidir. Tek başına izotonik tuzlu su (serum fizyolojik) ile rehidrasyon doğru olmaz. Sodyum, potasyum dengesi zaten bozuk olan hastada bu denge daha da kotuleşir. Su ve elektrolit kaybı İsolyteR solusyonu ile karşılanabilir. İsolyte icerisinde mEq/L olarak 140 sodium, 10 potasium, 5 kalsium, 3 magnesium, 103 klorur vardır. Potasiumu duşuk hastalarda 35 mEq/L potasium iceren İsolyte M verilebilir. Bunun icinde aynı zamanda 50 g/L dekstroz vardır. Asidozu olan hastalara ayrıca NaHCO3 verilmelidir. Hazır solusyonun bulunmaması halinde 5-4-1 solusyonu laboratuvarda hazırlanabilir. Bu amacla 5 g sodium klorur, 4 g sodium bikarbonat ve 1 g potasium klorur 1 litre distile suda eritilir, otoklavda steril edildikten sonra intravenoz verilebilir. Ağır seyirli hastalarda oliguri ve anuri gelişebilir. Bu durumdaki hastalara diuretik enjeksiyonu doğru değildir. Hipovoleminin duzeltilmesi glomeruler filtrasyonu arttırır. Hastanın kan basıncı verilecek i.v. solusyonun hızını ve volumunu ayarlamada yardımcı olacaktır. Hastanın nabzı periferde alınmayabilir, kan basıncı olculemeyecek kadar duşuk olabilir. Boyle hastalara kalınca bir iğne ile damara girip dakikada 50-100 ml gidecek şekilde sıvı verilir. Hastanın periferik kan basıncı -sistolik -100-120 mm cıva basıncına gelince ve nabzı dolgun olarak fark edilince sıvının hızı azaltılır. Kan basıncı her 15-20 dk da bir olculur. Aşırı sıvı yukleme akciğer odemine neden olabilir. Başlangıcta her gun potasium ve sodium tayini yapılmalı. Hipovolemi hızlı rehidrasyon ile duzeltildikten sonra dışkı ve idrarla atılan sıvı volumu hesaplanarak idame tedavisine gecilir. Bir sure sonunda oral sıvı alımı hasta icin yeterli olacaktır.

Antibiyotikler daha hızlı klinik duzelmeyi sağladığı gibi bakterinin cevreye veya diğer aile bireylerine bulaşmasını da onleyecektir. Kusması olmayan hastaya antibiyotiklerin i.v. verilmesi şart değildir. Coğunlukla oral tedavi tercih edilir. Ulkemizde daha once izole edilen suşlarda tetracycline ve trimethoprim-sulfamethoxazole direnci yoktu. Ancak 1994-95 yıllarında uretilen suşların buyuk coğunluğu tetracycline, trimethoprim-sulfamethoxazole ve ampicilin’e direncli bulunmuştur. Fakat henuz quinolone’lara direnc yoktur. Antibiyotik direncinin saptanmadığı ulkelerde ve bu arada ulkemizde 1994 yılına kadar erişkinde tedavide tercih edilen antibiyotik tetracycline idi. Sekiz yaşından kucuk cocuklarda TMP-SMZ veya ampicillin uygundur. Bizim 1987 de alternatif ilac olarak sunduğumuz quinolone’lar 1994-95′te zorunlu ilk secenek durumuna girmiştir. Kendi uygulamalarımıza gore ofloxacin ile 2 gunluk tedavi V.cholerae’nın dışkıdan eradike edilmesini sağlamaktadır (6).

Antibiyotik dozları:

Ofloxacin:200 mg lık tabletlerinden 12 saat arayla birer tane, iki gun sureyle .Buyume cağını tamamlamış olanlarda onerilmemekle birlikte 2 gunluk tedavinin, zorunlu hallerde sakıncalı olmayacağı goruşu vardır.
TMP-SMZ: 12 saat arayla birer tablet . Beş gun sure ile
Tetracycline: Sekiz yaşın ustundekilere, 50 mg/kg/gun, gunluk total dozun 2g’ı aşmaması gerekir. Beş gun sure ile.
Ampicilline: 50-100 mg/kg/gun, 4 eşit doza bolunerek alınır.

Barsak mortilitesini azaltıcılar, antikolinerjikler fayda yerine zarar verir. Vibrio cholerae Bengal 0139 suşlarının TMP-SMZ (Trimethoprim- Sulfamethoxazole) ve Streptomycin’e direncli olduğu bildirilmiştir(7). Hindistan’da 1993-1996 yılları arasında izole edilenlerin ise tamamı Ampicillin ve Furazolidone’a, %25 kadarı Tetracycline’e direncli bulunmuştur, ancak hepsinin Ciprofloxacin, TMP-SMZ ve Chloramphenicol’e duyarlı olduğu gozlenmiştir(4). Goruluyor ki 0139 suşları arsında antibiyotik duyarlılık acısından farklılık vardır. Ancak florlanmış kinolonlara direnc soz konusu değildir. Ampirik tedavide, en azından erişkinlerde, ilk secenek antibiyotik florlanmış kinolonlardan biri olmak zorundadır.

Korunma:

Doğal olarak gecirilen hastalıktan sonra oldukca uzun sureli bir bağışıklık kazanılır. Buna dayanarak kolera icin aşı hazırlama cabaları cok eskilere iner. Uzun yıllar epidemi ortaya cıktığında oldurulmuş vibrio iceren solusyonlar i.m. aşı olarak kullanılmıştır. Ancak bu aşının koruyucu etkisinin yetersiz olduğu gorulmuştur. Aliminyum ile adjuvanlanmış aynı bakteri suspansiyonları daha uzun sureli etkili bulunmasına rağmen hala purifiye aşı uretmek icin araştırmalar surmektedir. İnaba serotipi ile hazırlanan aşı, az cok Ogawa’ya karşı da etkili olabilir. Tum bakteri yerine purifiye polisakkarit denenmiştir. Bunu kolera toksininden hazırlanan toksoid aşısı takip etmiştir. Sonraları toksini detoksifiye etmeye gerek bırakmayan saf B unitesi hazırlanmış ve oral yoldan kullanılmıştır. Halen bu konudaki calışmalar toksinin A parcasından yoksun attenue V.cholerae uretimi aşamasındadır. Rekombinant DNA teknolojisi ile bu tur mutant suşlar elde edilmiş ve saha calışmaları yapılmaktadır(8,9).

Kolera epidemileri icme suyuna vibriyonların karışması ile gelişir. Epidemiler arasında vibriyonun buyuk bir olasılıkla taşıyıcılarda gizlendiği sanılmaktadır. Dışkı kulturlerinin taşıyıcılarda negatif cıkması belki de bakterinin ince barsak ve safra kesesinde bulunmasına rağmen kolondan gecerken asit ortamda olmesinden kaynaklanmaktadır. Başka bir teori ise V. cholerae’nın enterotoksinini kodlayan plazmidlerdir. İki epidemi arasındaki devrede plazmidler 01 antiserumu ile aglutinasyon vermeyen diğer vibriyonları infekte ederek onları toksin salgılar duruma gecirebilir. El-Tor vibriyonu girdiği ulkeyi kolay terketmez. Ozellikle lağım sularının arıtılmadığı ulkelerde sık sık bolgesel salgınlar oluşturur. İnfekte kişilerin buyuk oranında belirgin bir diyare gorulmemesine rağmen bakterinin surekli dışkı ile atılması cevrenin kacınılmaz kontaminasyonuna sebep olur. Koleranın cıktığı evdeki tum aile bireylerinden dışkı kulturu yapılması, bu şekildeki gecici taşıyıcıları yakalamak yonunden gereklidir. Bu mumkun olmadığı taktirde ev halkının hepsine antibiyotik verilmesinin bakterinin kaynağını yok etmek acısından uygun olacağı kanısındayız. Lağım sularının karıştığı acık derelerin yakınında kurulan pazarlarda satılan sebzeler ulkemizde vibriyonların bulaş kaynağı olarak dikkate alınmalıdır. Her ne kadar A.B.D. ve İtalya gibi gelişmiş ulkelerde dahi El-Tor’un yaptığı kucuk salgınlara rastlansa da, sanitasyon duzeyi bozuk ulkelerde bu epidemiler cok daha buyuk caplı olmaktadır