Dizi; 1958 New York'unda yaşayan ve şimdiye kadar istediği her şeye -harika bir eş, iki cocuk ve Yom Kippur akşam yemeğine ev sahipliği yapmak icin mukemmel nitelikteki Yukarı Batı Yakası'nda bir daire- sahip olan Miriam "Midge" Maisel'ın hikayesine odaklanıyor. Bir sure sonra Midge'nin yaşamı beklenmedik bir yola girer ve Midge, daha onceden farkında olmadığı ve hayatını sonsuza dek değiştirecek bir yeteneğini keşfeder.Bu keşif kendisini Riverside Drive'daki rahat yaşamından uzaklaştırıp Greenwich Village'ın muzikal gosteriler yapılan mekanları ve gece kuluplerinde stand-up komedi dunyasında fırtına gibi esmeye başlamasına neden olacaktır.