Biz onlara antibiyotik diyoruz, “yaşam karşıtı” ilacları ifade eden bu sozcuk kendi icinde belirgin bir ironi taşıyor, cunku gercekten de bu ilac grubu yarım yuzyılı aşkın bir suredir mikroorganizmaların hayatta kalmalarını onleyerek milyonlarca hayat kurtardı.
Keşfin İlk yılları ;
Enfeksiyonları tedavi edecek bir takım “sihirli mermilerin” arayışı icinde olan Alman bakteriyolog Paul Ehrlich, 1909 yılında arsenik bazlı bir madde buldu ve sifilizin erken doneminde etkili olduğunu gozlediği bu maddeye “salvarsan” ismi verdi. Bu madde ile birlikte, 19. yuzyılın ortalarında Louis Pasteur’un “bazı mikroorganizmaların diğerlerini oldurduğu” şeklindeki gozlemi, daha sonra 1928 yılında İskoc bilim adamı Alexander Fleming’in stafilokokların gelişimini onlediğini tesadufen fark ettiği ve “Penicillium notatum” adını verdiği mantarın kultur filtratı, daha sonra 1940’lı yıllarda Howard Florey ve Ernst Chain’in Oxford Universitesi’nde bu kultur filtratından izole ettikleri ve ondan milyon kere daha guclu olan “penisilin tozu” mucizesi ve bunun ardından Alman farmakolog Gerhard Domagk’in streptokokları oldurduğunu keşfettiği ve İsvecli bilim adamı Daniel Bovert’in “sulfonamid” adını verdiği boya maddesi, infeksiyonlarla mucadelede bugune kadar geliştirilecek olan pek cok antibiyotiğe ilham kaynağı olmuştur.
Gelişme Donemi ;
Pasteur’un “dost mikroorganizmalar”la ilgili sıradışı buluşu, antibiyotikler icin tam anlamıyla bir altın cağın başlangıcıydı. Penisilin ve sulfonamidlerden sonra ozellikle 30-60’lı yıllar arasında, başta daha geniş spektrumlu penisilinler olmak, uzere hızla yeni antibiyotikler geliştirilmeye ve bircok infeksiyon hastalığı başarıyla tedavi edilmeye başlandı. Bunlar arasında, antibiyotiklerin “isim babası” olan Selman A. Waksman’ın bulduğu ve tuberkuloz tedavisinde cığır acan streptomisini de asla unutmamak gerekir. Şuan dunyada yaklaşık 5000 antibiyotik bilinmektedir, bunlardan titizlikle araştırılan ilacların sayısı 1000 olup, bunların da 100 kadarı bugun aktif olarak klinik kullanıma girmiştir. Bu antibiyotikler genel olarak beş temel hedef uzerinden etki gostermektedirler:
1) Hucre duvarı biyosentez enzimleri ve substratları (orn, beta-laktam grubu antibiyotikler, vankomisin),
2) Hucre membranları (orn, polimiksinler),
3) Bakteriyel protein sentezi (orn, makrolidler, tetrasiklinler, aminoglikozidler),
4) Bakteriyel nukleik asit replikasyonu ve onarımı (orn, florokinolonlar)
5) Bakteriyel metabolizmalar (trimetoprim-sulfametoksazol).
Antibiyotikler denince akla ilk gelenler hic kuşkusuz beta-laktam grubu antibiyotiklerdir. Bu sınıfın başlıca uyesi olan penisilinler, bir cok duyarlı mikroorganizmaya karşı bakterisidal etkinlik gosteren, mukemmel denebilecek bir guvenlilik profiline sahip olan ilaclardır. Penisilin grubu antibiyotikler, gunumuz antibiyotik donanımının belki de hÂl en onemli bolumunu oluşturmaktadır. Beta-laktamlardan sefalosporin grubu ise geniş bir etki spektrumuna sahip olup, ozellikle sefepim başta olmak uzere dorduncu kuşak sefalosporinler hem Gram pozitif, hem de Gram negatif mikroorganizmalara etkili olmaları ile one cıkmaktadır. Ayrıca toksisiteleri duşuktur ve uygun bir farmakokinetik profiline sahiptirler.
Diğer grup karbapenemlere gelince, aeroblara, anaeroblara, Gram pozitif ve Gram negatif bakterilere karşı guclu etkinliğe sahip olan bu geniş spektrumlu antibiyotik grubunun ilk uyesi imipenemdir. İmipenimin nefrotoksisite ve norotoksisitesi kullanımını kısıtlamıştır. Nefrotoksik metabolitinin oluşumunu onlemek uzere silastatinle kombine edilerek nefrotosisitesi azaltılmıştır. Daha sonraları ise norotoksik ve nefrotoksik etkileri az olan meropenem geliştirilmiştir. Beta-laktamların son uyesi olan monobaktamlardan en iyi bilineni aztreonamdır ve Gram negatiflere etkilidir. Nefrotoksik olmaması ve zayıf allerjik ozelliği ile aztreonam, gerek nefrotoksik etkili aminoglikozidlere, gerekse hipersensitivite reaksiyonlarına yol acan penisilinlere karşı iyi bir alternatif oluşturmaktadır.
Beta-laktam grubu dışındaki antibiyotiklerden aminoglikozidlerin diğerlerinden farklı en belirgin ozelliği uzun post-antibiyotik etkileridir. Konsantrasyona bağımlı etkilerinin on planda olması nedeni ile bu grup antibiyotikler, gunde tek doz kullanılabilmekte, gereğinde doz aralığı daha acılabilmektedir. Makrolidlere gelince, genellikle bakteriyostatik etkili olan bu grup, belirli koşullarda ve spesifik mikroorganizmalara karşı bakterisidal etkinlik gosterebilmektedir. Makrolidlerin ilk uyesi eritromisindir, ancak onun ardından geliştirilen klaritromisin ve azitromisin daha kararlı yapıda olmaları, yarı-omurlerinin daha uzun olması, daha geniş spektrumlu olmaları ve daha iyi tolere edilmeleri nedeniyle gunumuzde eritromisinden daha sık kullanılmaktadır. Tetrasiklinler ise başta doksisiklin olmak uzere, duşuk toksisiteli, ucuz ve ustun farmakokinetik ozelliklere sahip bir ilac grubu olmaları ile, tum dunyada yaygın kullanılan antibiyotiklerdendir. Hem doksisiklin hem de minosiklin, mikobakterilere ve stafilokoklara mukemmel in-vitro etkinlik gostermekte olup, renal disfonksiyonda doz ayarı gerektirmemeleri bakımından diğer tetrasiklinlere tercih edilmektedir. Glikopeptidler denince, bu sınıfın en iyi bilinen uyesi vankomisin, Gram pozitif bakterilere ve penisiline direncli stafilokoklara karşı etkilidir. Metisilin, oksasilin, nafsilin gibi beta-laktamazlara direncli penisilinlerin ortaya cıkması vankomisin kullanımını belirgin olarak azaltmıştır. Ancak 80’li yılların başında metisiline direncli stafilokokların ortaya cıkmasıyla vankomisin kullanımı yeniden yaygınlaşmıştır. Sulfonamidlerden sulfametoksazole ve onunla kombine edilen trimetoprime baktığımızda, bu antibiyotik kombinasyonu sinerjistik etkiyle Gram pozitif ve Gram negatif aerob infeksiyonlarında yaygın olarak kullanılmasına karşı, son yıllarda yaygın direnc gelişimi ve ciddi istenmeyen etkileri bu maliyet-etkin kombinasyonun yararını sınırlandırmıştır.
Linkozamid grubu dediğimiz ilaclardan ilk keşfedilen linkomisindir, ancak, onun turevi olarak geliştirilen klindamisin emiliminin daha iyi olması ve daha iyi tolere edilmesi nedeniyle ona tercih edilmektedir. Florokinolonlar Gram pozitif ve Gram negatif etkinliği optimize etmek amacıyla geliştirilen bir ilac grubu olup, ilk uyesi nalidiksik asit birinci kuşak kinolon olarak anılmaktadır. İkinci kuşak olarak kabul edilen siprofloksasin hala Pseudomonas infeksiyonlarına karşı en etkili kinolondur. Ucuncu kuşak olarak geliştirilen levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin gibi kinolonlar ise daha cok Gram pozitiflere etkili antibiyotikler olup, ozellikle penisiline direncli Streptococcus pneumoniae infeksiyonlarına karşı etkilidir.
Gorulduğu gibi, gunumuzde infeksiyon tedavisinde başarıyla kullanılmakta olan pek cok antibiyotik grubu vardır. Fleming’in mucizevi buluşundan bu yana infeksiyonları onleyebilmek adına mikroorganizmalara karşı yıllar boyunca mucadeleler verildi. Ancak, her ne kadar sayısız zaferler kazanıldıysa da savaş henuz tam anlamıyla bitmiş değildir. Cunku ne zaman yeni bir antibiyotik geliştirilse, o antibiyotiğe karşı neredeyse aynı hızda direnc gelişmektedir. Bakteri savaş alanına her donuşunde biraz daha değişime uğramış ve biraz daha guc kazanmıştır. Bizim direnc ismini verdiğimiz bu durum, yeni antibiyotik geliştirilmesini etkileyen olumsuz etkenlerin başında gelmektedir. Bunun yanısıra hÂl ilacların istenmeyen etkilerinin, ilac etkileşimlerinin ve maliyetlerin onune gecilebilmiş değildir. Son yıllarda, ozellikle geniş spektrumlu beta-laktamaz kavramı ortaya cıktığından beri, penisilinlerin ve diğer beta-laktam grubu ilacların kullanımında belirgin bir direnc sorunuyla karşı karşıya kalınmıştır. Bunun yanısıra beta-laktamlar arasında capraz direnc gelişimi de bu ajanların guvenle kombine edilmelerini onlemektedir. Beta-laktamaz inhibitorlerinin geliştirilmesiyle direnc sorununun bir olcuye kadar onune gecilmeye calışılmıştır. Ancak yine de ampisilin ve amoksisilin gibi aminopenisilinlerin Gram negatif bakterilere karşı etkinliği onemli olcude azalmıştır. Ayrıca, enterokoklarda aminoglikozidlere karşı direnc gelişimi soz konusudur. Ote yandan, son yıllarda metisiline direncli stafilokoklar ortaya cıkmıştır. Vankomisine karşı son zamanlarda giderek artan bir enterokok ve stafilokok direncinden soz edilmektedir. Bu direnc vankomisine aminoglikozid eklemek suretiyle onlenmeye calışılmaktadır. Daha da onemlisi, coğul ilac direnci sorunudur. Coğul ilac direnci bulunan Gram negatiflerin ve Mycobacterium tuberculosis suşlarının saptanması, hatta pnomokokların hem penisilinlere hem de makrolidlere karşı direnc kazanmış olması, gunumuz antibiyotikleriyle tedavide başarıyı golgeleyen faktorlerin başında gelmektedir.
Yeni Antibiyotikler ;
Ozellikle son yirmi yıl icerisinde birtakım yeni antibiyotik sınıfları geliştirilmiş olup, pek coğu ceşitli infeksiyonların tedavisinde kullanılmak uzere onay almıştır. Her ne kadar genel olarak farklı mekanizmalar uzerinden etkili oldukları duşunulse de, aslında bu ilacların temelde yine geleneksel antibiyotiklerle aynı etki mekanizmasına sahip oldukları gozlenmektedir. Bunlar arasında başlıcaları oksazolidinonlar (linezolid), streptograminler (kinupristin/dalfopristin), ketolidler (telitromisin, setromisin), glisilsiklinler (tigesiklin) ve lipopeptidlerdir (daptomisin). Bunlara yeni karbapenemler (ertapenem), yeni glikopeptidler (dalbavansin, televansin, oritavansin) ve araştırma safhasında olan ramoplanin, iklaprim gibi birtakım antibiyotikler eklenebilir. Dikkat cekici bir nokta, bu antibiyotiklerin coğunun Gram pozitiflere etkili olmasıdır. Bunların arasında hem Gram pozitif hem de Gram negatifler icin etkinliğe sahip olanlar sadece ertapenem ve tigesiklindir. Ote yandan linezolidin hem oral hem de intravenoz yoldan uygulanması ve telitromisinin oral olarak kullanılmasının dışında, genellikle hepsi sadece intravenoz olarak uygulanmaktadır. Bu antibiyotik gruplarının coğu, aslında var olan antibiyotiklerin değiştirilmiş şekilleridir. Ancak bunların arasında oksazolidinon grubunun uyesi olan linezolid, 23S rRNA’ya bağlanarak protein sentezinde başlangıc kompleksinin oluşumunu onlemesi ve lipopeptid grubundan olan daptomisin de Ca+2’a bağımlı olarak hucre membranlarından gecmesi ve elektriksel gradyeni depolarizasyon yonunde değiştirmesiyle one cıkmaktadır. Linezolidi benzersiz kılan nokta, tetrasiklinlerin ve aminoglikozidlerin de protein sentezini bloke etmelerine karşın bunların elongasyon basamağına etkili olmaları, linezolidin ise protein sentezinin başlangıcını inhibe etmesidir.
Dolayısıyla capraz direnc gelişme riski de duşuktur. Bir ketolid olan telitromisin, tıpkı oncusu olan eritromisin gibi ribozomun 50S alt unitesine bağlanmasına rağmen, ribozomlara belirgin olarak daha yuksek afinite gostermesi nedeniyle eritromisine karşı gelişen direncten etkilenmemektedir. Bu nedenle, ozellikle makrolidlere direncli S.pneumoniae’ye karşı etkilidir ve toplum kaynaklı pnomonide onay almış bir antibiyotiktir. Streptograminlere baktığımızda, her biri tek başına bakteriyostatik etkili olan kinupristin ve dalfopristin uygun bir oranda (30:70) kombine edildiklerinde sinerjistik etkiyle bakterisidal etki elde edilmektedir. Bunlar Gram pozitiflere karşı guclu sinerjistik etki gostermektedir. Glikopeptidlerden dalbavansin, MİK değerinin vankomisinden cok daha duşuk olması ve oritavansin de vankomisinden daha guclu dimerize olması ve aynı zamanda bakteri membranına guclu bir şekilde tutunması ile dikkat cekmektedir. Glisilsiklin grubu bir antibiyotik olan tigesiklin hem diğer yeni ilaclardan daha geniş spektrumlu olması, hem de ribozomlar uzerinde tetrasiklinlerle aynı yere bağlanmasına rağmen tetrasiklinlere karşı bilinen direnc mekanizmalarından etkilenmemesi ile dikkat cekicidir.
Gelecekte Antibiyotikler ;
Yeni antibiyotik grupları, ozellikle direnc sorununun aşılması acısından, umut vaat ediyor gibi gorunmektedir. Bununla birlikte, yakın zamanda ozellikle linezolide karşı Gram pozitif direncinin gelişmiş olduğu bilinmektedir. Telitromisine karşı pnomokok direnci icin de tıp dunyası alarmdadır. Gerek istenmeyen etki profillerinin daha iyi olması, gerekse ilac etkileşimlerinin daha az ortaya cıkması bu yeni antibiyotik gruplarının tedavide guvenle kullanılabileceğini duşundurmektedir. Ancak, pazara sunulduktan kısa sure sonra ciddi istenmeyen etkileri nedeni ile piyasadan cekilen yeni antibiyotikler olduğundan, coğu yuksek maliyetli olan yeni ilac gruplarının etkinlik ve guvenlilik acısından daha titizlikle değerlendirilmesi gerekmektedir.
Son otuz yıla damgasını vuran direnc sorununun gunumuz antibiyotiklerinin etkinliğini onemli olcude sınırlandırdığını gormekteyiz. Aksine, yeni geliştirilen antibiyotik sayısı giderek azalmıştır. Bunun başlıca nedeni, ilac firmalarının kÂr kaygısıyla finansal kaynaklarını ve calışma ortamlarını, antibiyotikler gibi goreceli olarak daha kısa sureli kullanımları olan ilaclardan kronik hastalıkların (orn, hipertansiyon, diyabet, vs.) tedavisiyle ilgili ilacların araştırılmasına yoneltmiş olmalarıdır.
Her ne kadar yeni antibiyotiklerden soz edilse de, ozellikle direnc sorununun onune gecebilmek, istenmeyen etkileri ve ilac etkileşimlerini en aza indirmek amacıyla, yeni olmaktan da ote yepyeni hedeflerin saptanması, yepyeni mekanizmaların belirlenmesi ve bunlara yonelik yepyeni antibiyotiklerin geliştirilmesi gerekmektedir. Bunun icin akademi, biyoteknoloji, duzenleyici kuruluşlar, ilac endustrisi ve sağlık bakım hizmeti sunan kurumlar işbirliği icinde calışmalıdır. Bu arada daha spesifik hasta grupları uzerinde yapılacak kontrollu calışmalarla da daha dar spektrumlu antibiyotiklerin geliştirilmesi, boylece geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımının getirdiği olumsuzlukların onlenmesi sağlanabilir.
Kaynak : Sağlık Ders Kitapları & Ansiklopediler.
__________________