PRENANTAL TANI




Kendi doğumundan 9 ay once, “Brittany Nicole Abshire”, ileriki yaşamında karşılaşabileceği belki de en onemli sınavda “başarılı” olduğunu kanıtlamış oldu! Brittany ‘nin dunyaya gelmesine neden olan “embriyo “nun, bolunen ilk hucreerinin, Brittany ‘nin ailesi icin kabus haline gelen ve olumcul bir genetik hastalık olan “Ta y-Sachs” hastalığını taşımadığı bulunmuştu ve genetik uzman/art bu bilgiyi, Brittany henuz dunyaya gelmeden, hatta embriyo daha rahim icine yerleşmeden once e/de etmişlerdi. AIujdeli haber aileye verildi ve “embriyo Brittany “, annesinin rahmine yerleştirilerek, 9 aylık uzun yolculuğuna koyuldu. 1989 yılında cocuklarından birini Tay-Sachs hastalığından yitiren Brittany ‘nin anne ve babası ne yazık ki, bu hastalığın genleri acısından taşıyıcı durumda idi/er. Bu ise bundan sonra doğacak her cocukta aynı hastalığın tekrar/ama riskinin olması demekti. Bu noktada Abshire ailesi onemli bir karar aldı: Aynı genetik hastalığın bulunmayacağına dair tıbbi guvence verilmezse yeniden cocuk sahibi olmayı duşunmeyeceklerdi Bu durumda genetik testler bayan Abshire’aya “ebelik donemin” de (prenatal tanı) ya da bay ve bayan Abshere’in dol hucrelerinden oluşan “embriyo” uzerinde,embriyo rahimde dollenmeden (preimplantasyon genetiği) gercekleştirilecekti. 1993 yılında Gaty D. Hodgen ve Eastern Virginia Tıp Fakultesi Jones Enstitu’su’ Ureme Merkezi Uzman/art, Abshire ciftinden sperm ve ovumları topladılar ve laboratuvar koşullarında 7 yumurtada dollenme sağladılar. Pre-embriyo adı verilen bu dollenmiş yumurtalar 3 gun sonra, 8 hucreli doneme eriştiğinde, Hodgen ‘in ekibi, her bir "pre-embriyo “dan tek bir hucre elde ederek bunun DNA ‘sının, Tay -Sachs hastalığı acısından incelemeye aldı. Test 7 pre-embriyonun dordunde başarı ile uygulandı. Yumurtalardan birinde hastalık saptanmıştı, diğer ucu ise taşıyıcı bile değildi. Bu uc sağlık/t embriyo bayan Abshire’in rahmine nakledildi ve bunlardan biri “Brittany “i oluşturdu. Brittaııy Ocak 1994’de sağlıklı bir bebek olarak dunyaya geldi.

GENETİK HASTALIKLAR ya da daha geniş anlamda genetik ozellikler, nesilden nesile aktarılabilen, kimi zaman ise soyağacı icinde ailenin tek bir uyesini ilgilendiren ozelliklerdir. Bebeklerin yaklaşık %4’u genetik bir nedenle oluşan bozukluklar ile doğar. İleriki yaşlarda ortaya cıkan sorunlarla bu oran %8-15’lere ulaşmaktadır. Bugun cocuk hastalıkları merkezlerine başvuran hastaların yaklaşık %30’u genetik bir hastalık nedeni ile incelemeye alınmaktadır.

Genetik hastalıkların bir kısmı ciddi zihinsel ve bedensel ozurlere yol actığından, kişiler, aileler ve tum toplum icin onemli sosyal ve ekonomik sorunlar getirmektedir. Gelişmiş ulkelerde, yeni doğan olumleri icinde,doğuştan bedensel ve zihinsel ozurler ilk sırayı alır. Ulkemizde akraba evliliğine cok rastlanması, kimi genetik hastalıkların gorulme sıklığının gelişmiş ulkelere oranla daha yuksek olmasına neden olmaktadır. Tum bunlar, genetik hastalıkların ve genetik testlerin daha iyi tanınmasını gerektirmiştir.

Genetik testler, hastalık tanısı icin kullanılan testler icinde doğruluk değeri en yuksek olan ve en hızlı gelişen testlerdendir, Amerika Birleşi Devletleri Teknolojik Deneyim Ofisi’ni kayıtlarına gore, gelecek 10 yılda kullanılışı genetik test sayısı bugunkunun 10 katı kadar artış gosterecektir. Halen her yıl binlerce bebeğe, anne karnında iken “amniyosentez” ya da “koryonik doku biyopsisi adı verilen teknikler aracılığı ile pek cok genetik test uygulanmaktadır. Genetik testler tek bir teknolojiyle gercekleştirilmez. Daha cok, hucrelerde varolan genle rin aktivitesi, varlığı ya da yokluğunu ortaya koyan bir dizi testi icerir. Genetik testleri ilgili yaklaşımların onemli bir basamağını “kromozomların incelenmesi, diğer deyişle sitogenetik” oluşturmaktadır.

Molekuler duzeyde kromozomlar de oksiribonukleik asit (DNA) adı verilen şeker, fosfat ve baz kompleksinden oluşur. 23 cift kromozom icerisinde 6 x 10~ baz cifti mevcuttur. Bugunku verilerin teme1liııde DNA yapısında yaklaşık 100 000 gen olduğu duşunulmektedir. Hucrelerin buyume, gelişme ve farklılaşması ve tum metabolik aktiviteleri, genlerin kontrolundedir.

Kromozomlar canlı hucrelerden elde edilerek ışık mikroskobu altında incelenebilirler. Mikroskop altında kromozomlar, sentromerde birleşmiş 2 kromatid yapısı yansıtırlar. Her bjr kromatid, cift sarmallı DNA icermektedir. Scntromer, kromo~omlan kısa kol (p) ve uzun kol (q) olar,~k ikiye bolen bolgedir. Kromozomlar sentromer lokalizasyonlarına gore Mmetasentk“submetasentrık ve makrosentrik” olarak isimlendirilirler. Kromozomlanın, DNA’nın ve genlerin yapıları, sayılarının butunluğu son derece onemlidir. Bu butunluğun bozulması”mutasyonları” simgeler ve insanoğlunda ciddi hastalıklara yol acabilir. Doğuştan bedensel ve zihinsel ozurler, ailevi kas ve kan hastalıkları, kanser, şeker hastalığı, aileyi hipertansiyon gibi pek cok hastalığın kokeninde genomdaki bir bozukluk yatmaktadır. Kromozomlarda yapısal ya da sayısal olarak ortaya cıkan değişiklikler “kromozomal mutasyonlar” ya da “kromozom anomalileri” olarak tanımlanmaktadır. Cinsiyet kromozomları dışında, hemen tum kromozomal anomalilerin %95’inden fazlası “anoploidi” şeklinde, yani kromozom sayısının fazlalığı veya kaybı olarak ortaya cıkarlar. Daha az oranda ise yapısal kromozomal bozukluklar gorulebilir. Gebelikleri tekrarlayan duşukle sonlanan ailelerde, duşen “fetus”da kromozomal anomali oranı %60-70’dir. Zihin-sel ve bedensel ozurlu cocukların %20-25’inde, olu doğan bebeklerin ise %6’sında etken, yine kromozomal anomalilerdir. Tekrarlayan duşukleri olan eşlerde bu oran %5-7, cocukları olmayan ailelerde ise %2’dir. Tum yenidoğan bebeklerin %60’ı kromozomal bir anormallik ile doğmaktadır. Down sendromu olarak bilinen mongol bebeklerin doğumuna neden olan hastalık, sayısal bir kromozom bozukluğudur. 46 yerine, toplam 47 adet kromozomu olan bu bebeklerde, 21. kromozom 3 adettir; oysa normal bir bedende kromozomlar ciftler halinde (2 adet) bulunur, Down sendromlu bebekler zihinsel ve bedensel acıdan sorunludurlar. Hastalığın ortaya cıkma sıklığı, genel toplumda 1/700-800 olmakla birlikte, 35 yaşın uzerindeki gebeliklerde bu sıklık artar. 21. kromozom dışında, hemen tum kromozomlarla ilgili sayı ve yapı bozuklukları oluşabilir.

Halen pek cok genetik hastalıkta, kromozom bozukluğu ya da gen değişikliği tanımlanmış durumdadır. Onceden belirlenmiş genetik bir riskin olduğu tum gebeliklerde, prenatal tanı protokolu uyguIanmalıdır. Prenatal tanı, genetik bir hastalık riskinin olması durumunda anne karnındaki bebeğe, gebelik donemi icinde uygulanan kucuk cerrahi girişimleri, genetik testleri ve genetik danışmayı iceren bir programdır. Prenatal tanıalanındaki ilk gelişme, bebeğin anne karnındaki gelişiminin goruntulenmesini sağlayan “ultrasonografı” (US) yontemi olmuştur. Fetal Ultrasonografı, gebelik sırasında fetusta pek cok bedensel kusurun goruntulenmesine olanak sağlayan bir yontemdir. Halen pek cok ulkede, tum gebeliklerde rutin olarak uygulanır. Prenatal ultrasonografik incelemeler, işitebileceğimizin otesinde ses dalgalari aracılığı ile anne rahmindeki bebeğin goruntulenmesini amaclar. Yaklaşım “sonar”, “sken”, “sonar-sken” ya da “ultrasound-sken” olarak da adlandırılır, Gebelik-teki US ile ilgili ilk uygulamalar 1948’ler-de yapılmış ve ilk fetus goruntuleri de aynı tarihlerde alınmıştır. Ultrasonogratinin klinikte yaygın kullanımı ise 1970’lerdedir. Fetal tiltrasonografı, pek cok fetal anomali tanısına yardımcı olduğu gibi, prenatal tanı girişimlerinin uygulanmasına ve hatta fetal tedavilere de olanak sağlar. Gunumuze dek, gebelik sırasında, teşhis amacı ile ultrasonografı uygulamasının fetusa ya da anneye yonelik zararına ait anlamlı bir bulgu yoktur. Ulltrasonografik incelemeler sırasında. X-ışınları kullanılmaz; test sadece ses dalgaları ile ilgilidir. Halen pek cok ulkede guvenilir bir yontem olarak uygulanmaktadır.

Genetik amaclı prenatal tanı yaklaşımlarının bir diğeri, gelişmiş ulkelerde yaklaşık 25 yı1 once uygulamaya giren “amniyosentez işlemidir. Girişim, kromozomlar, genler veya enzimlerin incelenebilmesi ve genetik teşhise gidilmesi icin, fetustan hucre elde edilmesi amacını guder. Bu amacta, gebelikte yaklaşık 15-16. haftalarda, rahim icindeki bebeği cevreleyen amniyotik kese icindeki sıvıdan yaklaşık 15-20 ml’lik ornek alınır. İşlem annelerin ultrasonografi ile bizzat izleyebildiği, anestezi gerektirmeyen bir dururndur. Sıvı, ozel bir iğne aracılığı ile anne karnından (gobek cevresinden) amniyotik sıvı boşluğuna girilerek elde edilir. Amniyotik sıvı icinde, fetusun bedeninden dokulen hucreler bulunmaktadır. Btı hucreler, pek cok genetik hastalığın tanısına olanak sağlar. Testin tipine gore yaklaşık 10 gun - 3 hafta suren calışmalar, ailelere “genetik hastalık riski” artmış bulunan bebekler hakkında cok değerli bilgiler verir. Orneğin gebelikte, annenin taşıdığı bebekte Down ıendromu olup olmadığının kesin teşhisi, amniyosentez sonucu elde edilecek bebek huicrelerinin kromozomal analizi aracılığı ıle konulabilir, Behekteki kromozom ya da gen analizi dışında, anneye Down sendromu riski yonunden uygulanan diğer testler, orneğin “Uclu Tarama Testi” adı verilen hormon testleri ya da ultrasonografi, tarama testleridir; soz konusu gebeliğe prenatal tanı uygulanması gereğini belirten sinyaller verir. Ancak Down sendromunun varlığı ya da yokluğu konusunda kesin yorum getirmez. Kesin tanı ancak kromozom ve gen analizleri aracılığı ile gercekleşebilir.

Amniyosentez girişiminin ciddi bir acı vermediği pek cok anne tarafından sıklıkla (% 86) ifade edilmektedir. Hekimini izleyebilen ve olaya konsantre olabilen bir anne icin bu girişim buyuleyici bile olabilmektedir. Hekim uygun gorduğu takdirde eşler de girişimi izleyebilir. Son yıllarda amnivosentez işleminin gebeliğin daha erken donemlerinde, 12-14. haftalar arasında uygulanmasını hedefleyen ve “erken amniyosentez” adını alan calışmalar geliştirilmiştir.

Hicbir cerrahi girişim risksiz değildir, Amniyosentez sonucunda da %0.5 oranında fetusun kaybedilmesi riski soz konusudur; ancak bu işlemin yapılmadığı 16. hafta gebelikleri de %0.5-0.7 oranında kendiIiğinden duşuk ile sonlanabilir; bu nedenle işleme bağlı artmış bir duşuk riski olduğu soylenemez. Komplikasvon olarak gorulebilen amniyotik sıvı sızması, genelde ciddi bir problem yaratmarnaktadır, enfeksiyon ise son derece enderdir.

“Koryonik doku biyopsisi” (CVS) adı verilen girişim, gebeliğin 10-11. haftalarında uygulanan bir diğer prenatal tanı yontemidir. Bu yaklaşımla elde edilen hucreler plasenta kaynaklıdır. İşlem, anestezi gerektirmez, karın uzerinden ya da doğum kanalı aracılığı ile uygulanabilir. Koryonik doku biyopsisi, gebeliğin cok erken doneminde uygulanabilme avantajına sahiptir; boylece aileler erken gebelik donemlerinde teşhis hakkında bilgi edinebilirler. İşlemden kaynaklanan duşuk riski amniyosenteze gore daha yuksektir (%2-5).

Tum bunların dışında fetustan kan elde edilebilmesini sağlayan ve gebelikte gobek kordonundan kan alınması anlamına gelen “kordosentez” ve rahim icindeki bebeğin doğrudan gorulebilmesini sağlayan “fetoskopi”, daha sınırlı kullanım alanları olan diğer prenatal tanı yaklaşımlarındandır. Prenatal tanı uygulamalarında halen varılan en uc nokta, gebe annenin kanundan, fetusa ait hucrelerin toplanması ve genetik testlerin bu hucreler uzerinde gercekleştirilmesidir. Henuz deneme aşamasında olan bu calışmalarda hareket noktası, gebe olan bir annenin kanında az sayıda da olsa bebeğe ait hucrelerin olabileceği gerceğidir. Halen uygulanan yontemlerle kıyaslandığında yan etkileri yok denecek kadar az olan bu girişimle ilgili sorunlar, elde edilen hucrelerin hepsinin fetusa ait olmadığı, anneye ait hucrelerin teste karışıp yanlış sonuclara yol acabileceği, fetusa ait hucre sayısının cok kısıtlı olacağı paralelindedir. Cabalar bu sorunların asılması ve testin yaygınlaşması yonundedir.

Genetik prenatal tanının uygulandığı aileler, bebeklerinin sağlıklı olduğunu oğrendiklerinde o doneme dek zihinlerini kurcalayan sorulara yanıt bulduklarından bir anlamda kabusları sona erer ve huzurlu bir gebelik donemi gecirirler. Kimi gebeliklerde ise fetusun genetik yonden hasta olduğu anlaşılır. Ağır bedensel ve zihinsel ozurlere yol acan genetik bir hastalık soz konusu ise, aile istediği takdirde, gebelik sonlandırılır. Genetik hastalıkların pek coğunun doğum sonrası tedavisi, bugunku koşullarda ne yazık ki olanaklı değildir. Prenatal tanının onemli yararlarından biri, onceki cocuklarında genetik hastalık olan ailelere sağlıklı cocuk sahibi olma olanağı vermesidir. Kimi aileler onceki cocuklarında ya da aile yakınlarında yaşadıkları sorunları yeniden yaşayacakları kuşkusu ile tekrar gebe kalmayı reddetmektedirler. O\sa gen veya kromozom bozukluğunun olduğu tahmin edilen durumlarda, gebelik sırasında fetusun bu hastalığı taşıyıp taşımadığının oğrenilmesi olanaklıdır. Bu konuda onemli olan nokta, ailede genetik hastalığı olan kişinin genetik incelemelerinin zaman yitirilmeden yapılmasıdır. Genetik hastalıklar olumle sonlandıklarında, kişinin genetik inceleme şansı da bulunmadığından ailenin diğer uyelerine “soz konusu genetik hastalık” acısından yardımcı olabilmek ve gebelikte genetik tanı şansını sağlamak, bugunun koşullarında cok guctur. Bu gucluğu aşmak icin Human Genome Project (HUGO) adı verilen kapsamlı bir proje başlatılmıştır. HUGO, 1987 yılında başlatılan ve insan genomunda bulunan yaklaşık 100 bin genin DNA yapısını ve kromozomlar uzerindeki yerini belirlemeyi hedefleyen bir projedir. Projenin tamamlanması halinde, halen tum teknolojik gelişime karşın cok kısıtlı veriler getiren genetik testler bircok farklı boyut kazanacak, bunun yanında gen tedavisi aktif olarak yaşamımıza katılacaktır.

Prenatal tanı girişimleri ve daha sonraki genetik calışmalar, bu konuda uzmanlaşmış kişiler tarafından yurutulmelidir; aksi takdirde uzucu sonuclar doğabilir. Aileler oncelikle genetik merkezlerinde “genetik danışma” alarak bilgilendirilmelidir. Genetik danışma sureci icinde ailelerin soy ağacı cıkarılır ve bilinen tum uyeler ile ilgili sağlık durumları belirlenir; eldeki tum tıbbi veriler incelenir; tanıyı koymak ya da doğrulamak icin gerekli genetik testler gercekleştirilir. Sonucta aile veya kişide soz konusu genetik hastalığın olup olmadığı, varsa hastalığın ne olduğu, uzun surede nasıl seyredeceği, yaratabileceği problemler, sonucları ve alınabilecek onlemler, varsa tedavisi hakkında bilgi verilebilir. Ailedeki diğer kişilerin veya doğacak cocukların soz konusu genetik hastalıklar acısından taşıyabilecekleri risk belirlenir. Hastalığın gebelik sırasında teşhis (prenatal tanı) olanağının olup olmadığı saptanır; prenatal tanı yaklaşımları anlatılır; testleri kabul eden ailelerde, uygun koşullarda bu yaklaşımlar gercekleştirilerek, gebelik sırasında soz konusu genetik hastalığın tanınması sağlanır ya da alternatif yaklaşımlar gercekleştirilir.

Genetik Danışma Kimler İcin Gereklidir?

Genetik hastalıklar acısından “Yuksek-Risk Grubu”nu oluşturan ve Prenatal Tanı Programlarına alınması gereken kişi ya da aileleri şu şekilde gruplandırabiliriz:

•Gebeliği sırasında 35 yaş veya daha uzerinde olan anneIer,

•Daha onceki bir cocuklarında, kromozom bozukluğu (Down sendromu) saptanan

•Eşi veya kendisi kromozomal değişiklikler acısından taşıyıcı olan aileler,

•Gebeliği sırasında ultmonovafide, fetusta bedensel bozukluk, anmiyotik sıvı azlığı veya fazlalığı ve intrauterin gelişme geriliği gorulen gebe‘Gebelik sırasında anne anmdu, genetik hastalıklarla ilgili tarama testleri yuksek risk gosteren aileler (uclu tarana testleri, alfa feto-protein duzey testleri),

•Ailede bilinen ve biyokimyasal veya DNA analiz yontemleri ile tanı konabilecek bir hastalığın varlığının soz konusu olduğu aileler,

•Secici olarak erkek cocuklarında gorulen kimi genetik hastalıklar (Duchenne Muskuler Distrofisi, Hemofili A ve B) acısından riskli aileler,

•Onceki gebeliklerinde nedeni acıklanamayan duşukler ve olu doğumları olan aileler,

•Onceki cocuklarında omurilik veya sinir sistemi kapanma defekti olan aileler,

•Onceki cocuklarında genetik kokenli zihinsel ya da bedensel ozur olan aileler,

•Akraba evliliği yapan ve soy ağaclarında genetik bir hastalık saptanan eşler,

•“Arıksiyete” grubu; klasik anlamda genetik hastalıklar acısından yuksek riski olmadığı halde taşıdığı bebek konusunda ciddi endişe duyan gebeler.

Bunların dışında genetik danışma ve inceleme gerektiren diğer kişi veya aileler

•Nedeni bilinmeyen zihin-sel ve/veya bedensel ozuru olan cocuklar,

•Doğdukları zaman cinsiyeti belirsiz olan bebekler,

•Adet gormeyen ve cinsiyet karakterleri gelişmemiş genc kızlar,

•Sterilite sorunu olan ve cinsiyet karakterleri gelişmemiş erkekler,

•Sterilite sorunu olan (cocuk sahibi olamayan) eşler,

• Genetik kokenli boy kısalıkları ve gelişme gerilikleri olan kişi ve aileler,

•Kromozom analizleri ve molekuler genetik yontemlerle tanısına ve tedavisine katkıda bulunabilecek kimi kan hastalıkları (kanser) olan aileler.
__________________