Monozomik durum otozomal (vucut kromozomlarında) meydana gelmişse hayatla bağdaşmaz. Buna istisna olarak monozomi G gosterilebilir. Otozomal trizomiler ise cok sıktır. Klasik Down sendromu (mongolizm), Edwards sendromu (trizomi 18), Patau sendromu (trizomi 13) buna iyi bir ornek olabilir.

kromozom ANOMALİLERİ

I- OTOZOMAL KROMOZOM HASTALIKLARI:

A- TRİZOMİK SENDROMLAR :

1. Mongolizm (Down Sendromu)

2. Trizomi 18 sendromu (Edwards sendromu)

3. Trizomi 13 sendromu (Patau Sendromu)

4. Trizomi C sendromu

5. Trizomi 22 sendromu

B-DELESYON SENDROMLARI :

1. Kedi Miyavlaması Sendromu (Cri du Chat)

2. 4 No'lu kromozomun kısa kolunun delesyonu (Wolf- Hirschhorn Sendromu)

3. 18 No'lu kromozomun kısa ve uzun kollarının delesyonları

4. Trizomi 8, Trizomi 9

5. Halka (Ring) kromozom sendromu

C- PARSİYEL TRİZOMİ SENDROMLARI :

1- Trizomi G

II- SEKS KROMOZOMU ANOMALİLERİ :

1. Turner Sendromu

2. Klinefelter Sendromu

Kromozom anomalisi insidansı 1/142

Canlı Doğam Bebeklerde Kromozom Anomalisi İnsidansı

Down Sendromu (21-trizomi)................. 1/800

18-trizomi sendromu............................ 1/8.000

13-trizomi sendromu............................ 1/20.000

Turner Sendromu (kız)......................... 1/10.000

Klinefelter sendromu (erkek).................. 1/1.000

Poly-X anomalisi (kız).......................... 1/1.000

XYY-karyotipi (erkek).......................... 1/1.000

Dengeli yapısal yeniden duzenleme........... 1/500

Dengesiz yapısal yeniden duzenleme......... 1/1700

TEMEL KROMOZOM ANOMALİLERİ

1. Hucre bolunmesi sırasındaki hataya bağlı olanlar

A. Ayrılamama (Nondisjunction)

B. Anafazda geri kalma (Anafaz lag.)

2. Mozaisizm

3. Kromozomlardaki sayı anomalileri

4. Kromozomlardaki şekil anomalileri

I- Hucre Bolunmesi Esnasındaki Hataya Bağlı Olanlar :

A. NONDİSJUNCTİON :

Kromozom anomalilerinden en onemlisi olup, mayozda gametlere az veya cok sayıdaki kromozom gitmesi olayıdır. 2 şekilde olur.

1. Ayrılamama

2. Anafazda gecikme

Mayotik bolunme sırasında oluşan nondisjunction olayı; 2 ayrı hucreye gitmesi gereken bir kromozom ciftinin heriki uyesinin birbirinden ayrılmayıp yeni hucreye gitmesi şeklindedir. Boylece gametlerden birinde adı gecen kromozomdan hic bulunmazken; diğerinde normalde 1 tane olması gerekirken 2 tane olacaktır.

Bu gamet, sozkonusu kromozomdan normal olarak 1 tane taşıyan karşı cins gametle birleşince normalde zigotta 2 kromozom bulunurken ; bu zigotta 1 adet bulunacaktır. Boyle bir hucreye monozomik diyoruz. 2 kromozom iceren gamet karşı cins normal gametle birleşince, zigotta bu kromozomdan 3 adet bulunacaktır. Buna da trizomi diyoruz (Mongolizm-trizomu 21; Klinefelter sendromu XXY ve triple XXX sendromu). Monozomik olanların başlıcaları monozomi G ve Turner sendromu 45 X0 gelir.

Monozomik durum otozomal (vucut kromozomlarında) meydana gelmişse hayatla bağdaşmaz. Buna istisna olarak monozomi G gosterilebilir. Otozomal trizomiler ise cok sıktır. Klasik Down sendromu (mongolizm), Edwards sendromu (trizomi 18), Patau sendromu (trizomi 13) buna iyi bir ornek olabilir.

B-ANAFAZ LAG (Anafazda geri kalma):

Hucre bolunmesi ve kromozomların eşit olarak 2’ye ayrılması normal olarak seyreder. Fakat ayrılmayı izleyen; kromozomların kutuplara gocu hatalıdır. Kromozomlardan 1 tanesi yeni meydana gelen yavru hucrenin dışında kalır, ortadan kaybolur veya diğer grup kromozomlar ile diğer hucre icine katılır. Normal fertilizasyon sonunda meydana gelecek zigot ya bu kromozom icin monozomik veya trizomik olacaktır. Olayın sonucu bakımından nondisjunctiondan farkı yoktur. Bazı hallerde geri kalan kromozom hicbir hucreye giremiyecek ve ortadan kaybolacaktır. Bu halde oluşan hucrelerden biri normal, diğeri monozomik olacaktır.

2. Mozaisizm :

Mozaisizm; bir organizmada aynı zigottan menşe almış fakat kromozom yapıları farklı olan birden fazla hucre grubunun birlikte bulunmasıdır. Ayrılamama veya anafazda geri kalma olayı zigotun ilk bolunmesinden sonra meydana gelir. O ana kadar normal olarak bolunen hucreler ve bunlardan meydana gelecekler, orijinal zigotun karyotipinde olacaklardır. Hucreler ya monozomik veya trizomik olacaklardır.

Monosizme benzeyen ve organizmada kromozom yapısı farklı birden fazla hucre grubunun bulunması ile kendini gosteren diğer bir durum chimerismdir. Mozaisizmde değişik karyotipte hucre toplulukları, tek bir zigottan menşe almışlardır. Oysa kimerizmde, kromozom yapıları farklı olan hucre grupları, ayrı ayrı zigotlardan menşe almışlardır (Dizigotik ikizlerde plasentadaki anastamozlar sonucu 2 ayrı kan hucresinin bulunuşu).

3. Kromozomların sayı anomalileri :

A. Euploidi:

Hucrelerdeki kromozom sayısı; o organizma turu icin normal olan haploid sayının tam katı şeklinde artmıştır. İnsanda haploid sayı 23, diploid 46'dır. Haploid sayının 3 kat artmasına triploidi (69 kromozom), 4 kat artmasına tetraploidi (92 kromozom ) denir. 46 kromozomdan fazla olan ve kromozomların, haploid sayının tam katı şeklinde artmış bulunduğu durumlara poliploidi denir.

Poliploidiye sebep; bir hucrede cekirdek bolunmesi olduğu halde sitoplazma bolunmesinin (sitokinaz) olmayışıdır. (Habis tumor dokuları ve spontan duşuk materyali)

B.Aneuploidi :

Kromozom sayısı, normal diploid sayıdan (46) bir veya birkac adet az veya fazladır. Az oluşu hipoploidi, fazlalığı hiperploidi olarak adlandırılır. Hiperploidiye en iyi ornek trizomiler, hipoploidiye Turner sendromu verilebilir.

4. Kromozomların Şekil Anomalileri

A. Translokasyon :

Kırılma gosteren 2 ayrı kromozomdan birinin kırılan parca uzerine yapışmasına translokasyon denir. Sağlam kromozom ucları birbirine yapışmaz. Yapışmayan bir sonraki mitozda bolunmeye katılamaz ve ortadan kaybolur.

a- Karşılıklı translokasyon (Reciprocal translocation)

b- Sentriolde birleşme

B. Delesyon:

Kromozomun kucuk bir segmentinin kopması demektir; bu olayın da sebebi kromozomlardaki kırılmalardır. Terminal delesyondan kromozomun bir ucundan bir parca kaybolur. Boyle bir delesyonun meydana gelmesi icin kromozomun bir ucuna yakın bir bolgede 2 kırık gerekir. Sonucta kırıklar arasındaki kısım kaybolmakta ve uclar tekrar kaynamaktadır (Rension). Cri du chat hastalığında 5. kromozomun kısa kolunda delesyon vardır.

C. İnversiyon

Bir kromozomda meydana gelen 2 kırık arasındaki segmentin kendi etrafında 180o donup tekrar kaynaması ile inversiyon adı verilen anomali oluşur. Sentromerin 2 tarafında 2 ayrı kırık oluşup kırıkları sentromere olan uzaklıkları eşit değilse gen sırası değişmekle kalmayacak; aynı zamanda kromozomun morfolojisi de değişecektir. Buna perisentrik inversiyon denir (Down ve Patau sendromları)

D. Duplikasyon:

Kırılma sonucu kromozomdan kopan bir segment kendi homolog kromozomuna yapışırsa, duplikasyon meydana gelir. Bunun sonunda da gen sırasında da duplikasyon olur. Buna tandem (ardarda dizilmiş) duplikasyon denir(12343456). Ters tendon duplikasyonda ise 12344356 şeklindedir.

E. Halka (Ring) kromozomu

Bir kromozomun 2 ucunda 2 kırık olursa bu 2 uc yapışkan bir hal alır ve birbirleri ile birleşip halka şekilini oluştururlar.

F. İzokromozom:

Sentromerin bolunmesindeki hataya bağlıdır. Normalde 2 kromatide ayrılan kromozom longitidunal olarak 2 ye bolunur.

KROMOZOM ANOMALİLERİ

I- OTOZOMAL KROMOZOM HASTALIKLARI

A- TRİZOMİK SENDROMLAR

1. Mongolizm (Down sendromu)

2. Trizomi 18 sendromu (Edwards sendromu)

3. Trizomi 13 sendromu (Patau sendromu)

4. Trizomi C sendromu

5. Trizomi 22 sendromu

B. DELESYON SENDROMLARI

1. Kedi miyavlaması sendromu (Cri-du chat)

2. 4 No'lu kromozomun kısa kolunun delesyonu

(Wolf-Hirschhorn sendromu)

3. 18 No'lu kromozomun kısa ve uzun kollarının delesyonları

4. Monozomi G sendromu (G Delesyon sendromu)

5. Halka (Ring) kromozomu sendromu

C. PARSİYEL TRİZOMİ SENDROMLARI

Trizomi G

a. Anne yaşı ileridir

b. Genellikle ailevi değildirler, sporadik gorulurler.

c. Prenatal (intra uterin) ve postnatal (ekstrauterin) buyume ve gelişme geriliği vardır.

d. Coklu konjenital malformasyonlar bulunur.

e. Zeka geriliği gorulur

f. Mikrosefali mevcut olabilir.

h. Kafa kemiklerinde malformasyon ve buna bağlı olarak değişik yuz gorunumu vardır.

i. Merkezi sinir sistemi anormaldir.

l. Adele defektlerine sık rastlanır.

k. Hemen hepsinde tipik dermatojik bulgulara rastlanır.

MONGOLİZM (TRİZOMİ 21, DOWN SENDROMU)

Otozomal kromozom hastalıklar icinde en sık gorulenidir. Populasyonda 1/600 -1/700 sıklıkta gorulur. Monozigotik ikizlerde coğu zaman; dizigotik ikizlerde nadiren gorulmesi ve mongol kadınların bebeklerinde de %50 rastlanması hastalığın etyolojisinde genetiği duşundurur. 1932'de Waardenburg genetik bozukluğun nondisjunction olabileceğini ileri surmuştu. 1959'da Jerome Lejense normalden 1 fazla olan kromozomun G grubuna ait olduğunu gostermiştir.

Buyume ve gelişimleri geridir; bu gerilik intrauterin gelişme geriliğine bağlıdır. Boyları kısa olup; daima %3 persentilin altına duşer. Baş şekli ve yuz gorunumu tipiktir. Oksipital bolgenin yassı oluşu; yenidoğanlarda tanıya yardım eder. Hipertelorizm vardır. Dil ağızdan dışarı sarkar ve yuzeyi fissurlerle kaplıdır (Skrotal dil). Burunda aşırı sekresyon ve ağız koşelerinde ragadlar vardır. Dişler gec cıkar ve duzensiz gorunumdedirler. Goz kapağı aralığı (palpabral fissur) obliktir, yani goz kapakları aralığının uzun ekseni dışarı ve yukarı yonde olup; cekik badem gozlu gorunumu verir. Mongol ırkında kıvrım, ust goz kapağının uzerinden ice ve aşağı doğru kesilmeden iner. Mongol hastalarda ise bu kıvrım hakiki epikantus denilen ve daha icte bulunan, oldukca dikey olarak ice ve aşağı doğru inen 2. bir kıvrımla kesilir. Gozlerde sıklıkla strabismus ve katarakt gorulur. İriste Brushfield lekesi denilen ve iris stromasının on tabakasındaki bağ dokusunun yer yer kalınlaşmasına bağlı beyaz lekeler bulunur.

Boyun kısa ve geniştir. Yenidoğanlarda ensede gevşek bir deri kıvrımı bulunur, bebeklik devrinde kaybolur. Eller kısa ve geniş, parmaklar kunttur. %50 vakada avucta normalde 2 tane olan cizgiler birleşerek tek avuc cizgisini (Simian cizgisi) yapar. Elde 5. parmak kısa ve ice doğru kıvrıktır (klinodaktili). Ayaklarda başparmak ve 2. parmak arasındaki mesafe geniştir.

Zeka geridir. Konuşma ve yurume normalden cok gec başlar. Noromuskuler sistemde gorulen en onemli bulgu hipotonisitedir. Yenidoğanların %50 sinde moro reflexi yoktur. Son yıllarda hastaların kanında seratonin maddesinin eksik olduğu tesbit edilmiştir. Hastalarda USYE'na sık rastlanır. İlk yaştaki olum sebeplerinden biri pnomonidir.

Vakaların %40 kadarında olan konjanital kalp hastalığı ilk yaştaki olum sebeplerindendir. Atrio-ventricularis communis, VSD, ostium sekundum tipi ASD en sık rastlananlardır. İlk yaştaki olum nedenlerinden bir diğeri de GIS malformasyonlarıdır. (T-E fistul, duodenal atrezi, megakolon, imperfore anus)

Dişilerde fertilite normaldir. Normal bir erkekle evlenen mongol kadının cocuklarının % 50 si mongol olacaktır. Erkek mongol hastalar ise infertildirler.

Mongollarda losemi insidansı yuksek, losemili hastalarda mongolizmin birlikte gorulme oranı normal populasyondan 15-20 defa daha fazladır. Mongol yenidoğanlarda IgG'nin duşuk olduğu bildirilmiştir. Mongolizmde insidans anne yaşının ilerlemesi ile doğru orantılı olarak artar.

Sitogenetik bulgular:

Esas aberasyon 21 No'lu kromozomun fazlalığı olmakla birlikte; mevcut kromozom aberasyonunun tipine gore mongolizm 3 grupta incelenebilir.

a. Mutad tip mongolizm (trizomi 21)

G grubuna ait 21 nolu kromozomdan normalde 2 adet bulunması gerekirken bu hastalarda 3 tane bulunur.

b. Translokasyon tipi mongolizm :

Fazla olan 21 nolu kromozom diğer bir kromozom uzerine eklenir; kromozom materyalinde 1 fazla 21 nolu kromozomun mevcudiyetine rağmen total kromozom sayısı 46 dır. 2 akrosentik kromozomun uzun kollarının birbiri uzerine translokasyonu soz konusudur. Bu tip translokasyona sentriolde yapışma (centric fusion) tipi translokasyon veya "Robertsonian translocation" denir. Bu durumda hem kromozom sayısında azalma olacaktır; hem de 2 akrosentrik kromozomdan 1 submetasentrik kromozom oluşacaktır. 2. tipte translokasyonda kromozomlar arası segment alışverişi vardır. Bu halde kromozomun sayısı değişmemekte ve yer değiştiren segmentlerin boyları eşit ise kromozomların şekillerinde de değişiklik olmayacaktır.

c. Mozaik Mongolizm :

Hucrelerin bir kısmı normal, bir kısmı ise 21 nolu kromozom icin trizomiktir. 1. şahısta ortak bir zigottan cıkarılan fakat kromozom yapıları birbirinden farklı olan 1 den fazla hucre grubunun bulunması haline mozaisizm denir.

TRİZOMİ-18 (EDWARDS SENDROMU, TRİZOMİ E)

Oldukca enderdir ve prognozu kotudur. 18 numaralı kromozom 2 yerine 3 adettir.

a) İntrauterin ve extrauterin gelişme geriliği

b) S.S.S. de gelişme yetersizliğine bağlı defektler

c) Belirgin occiput ve mikrosefali

d) Şekil bozukluğu gosteren duşuk kulaklar ve cokuk burun koku,

e) Kucuk ağız ve kucuk cene (mikrognati)

f) Parmaklar flexion pozisyonda, index parmağı- orta ve 5.parmak 4. parmağın uzerine binmiş.

g) Tipik dermatografik bulgular

h) Kısa sternum ve hipoplastik kaburgalar

i) Kucuk ve dar pelvis kriptorşidizm

k) Konjenital kalp hastalığı (PDA)

l) Apgar skorunun duşuk oluşu; konvulsiyonlar

l) bobrek anomalileri, inguinal ve umbilical herniler.

İnsidans : 1/4500 -1/15000

Anne yaşının ilerlemesi ile orantılı olarak insidans artar.

Kız/erkek: 150/42

Prognoz : Cok kotu %70 ilk 13 ayda ex, %20 ilk 12 ayda ex

Yaşıyanlarda şiddetli motor-mental gerilik

TRİZOMİ-13 (Bartholin-Paton Sendromu Trizomi D) :

Anoftalmi, tavşan dudağı ve kurt ağzı, polidaktili ve coklu malformasyon gorulebilir. 13 numaralı kromozom trizomiktir.

a- İntrauterin ve extrauterin gelişme geriliği

b- Yenidoğan periyodunda apne, siyanoz ve konvulsiyon,

c- S.S.S. defekti, (bulbus olpatinus agenezisi orinensefali).

d- Arkaya doğru eğilimli olan, belirgin occupit ve burun koku

e- Mikrosefali, retina ve lens kolobomu, hipertelorizm mikroftalmi veya anoftalmi.

f- Duşuk ve şekil bozukluğu gosteren kulaklar, goz kapaklarında hemanjiom

g- Yarık dudak ve damak, orta hat defektleri

h- Polidaktili

j- Konjenital kalp hastalığı

k- Kriptorşidizm

İnsidans 1/4600 - 1/14500

TRİZOMİ 8

Genel Ozellikleri : Mental retardasyon, kısa boy, kilo azlığı, vertebral anomaliler

Kafa-yuz gorunumu : Dismorfik kafa, alın cıkıklığı, displazik kulaklar, strabismus, duşuk kulaklar, alt dudak sarkıklığı, yuksek damak, yarık yumuşak damak, mikrognati.

Toraks : Konjenital kalp hastalığı

Abdomen ve pelvis : Uriner yol anomalisi, dar pelvis

Extremiteler : Patellar displazi, eklem hareketlerinde kısıtlılık, el ayası ve ayak tabanlarında derin fleksiyon katlantıları

TRİZOMİ 9

Mental retardasyon

Mikrosefali, anormal kranial suturler, alın cıkıklığı, cıkıntılı kulaklar, sivri burun,

balıkağzı, mikrognati

Konjenital kalp hastalığı

Uriner yol anomalisi

Konjenital kalca/diz cıkıklığı, klinodaktili, dijital hipoplazi, tırnak hipoplazisi, sindaktili.

TRİZOMİ C SENDROMU

C grubu (6,12) kromozomlar sayısı 1 fazladır. Daima anormal mozaik halde bulunur; klinik bulgular cok değişir.

TRİZOMİ 22

Aynen mongolizmde olduğu gibi G grubunda 1 fazla kromozom vardır. 22. kromozom trizomiktir. Mental-motor gerilik, mikrosefali, dış kulak kanalının olmayışı, lakrimal kanal stenozu, ptozis, strabismus, kulak malformasyonu, yarık dudak, konjenital kalp hastalığı.

B-DELESYON SENDROMLARI

1- Cri du Chat Syndrome :

B grubundaki kromozomlardan birinin kısa kolundaki kopmaya bağlıdır. 5 nolu kromozomun kısa kolu delesyona uğramıştır. Hastalarda ağlama karakteristiktir, zayıf-tiz-yakınır gibidir ve kedi miyavlamasını andırır.

2- 4 Nolu kromozomun kısa kolunun delesyonu :

(Wolf-Hirschhorn Sendromu) :Klinik bulgular; olasılıkla kromozomdan kopan segmentin buyukluğunun vakadan vakaya farklı oluşu sonucu değişiklikler gostermektedir.

a. İleri derecede intrauterin gelişme geriliği (Butun kromozom hastalıkları icinde en duşuk doğum ağırlığına sebep olanıdır).

b. Vucut orta cizgisi uzerinde defektler

c. Hipoplazik dermal cizgiler

d. Mikrosefali, hipertelorizm, kolobom, tavşan dudağı ve kurt ağzı, konjenital kalp hastalıkları, hipospadias
3- 18 No'lu kromozomun kısa ve uzun kollarının delesyonu:

18 nolu kromozomun kısa kolundaki delesyon sonucu ortaya cıkan sendrom klinik bulgularının nonspesifik olmasına karşın; kromozomun uzun kolundaki delesyona bağlı olanın klinik bulguları oldukca spesifiktir. K/E:8/6

a. Zeka geriliği

b. Mikrosefali, nistagmus

c. Hipotoni

d. Mid fasiyal hipoplazi (yuzun orta bolgesinin hipoplazisi)

e. One doğru cıkıntılı cene

f. Kulakta belirgin anti helix

g. Dışkulak yolu dar veya atrezik olup; işitme kaybı

h. Omuz ve ellerde deri cokuntusu

i. İğ biciminde parmaklar

j. Vertikal talus ve parmak uclarındaki duşumlerde artma

4- Monozomi G (G Delesyon Sendromu)

G grubu kromozomlarından birinde delesyon vardır.

Hasta mozaik olup; hucrelerinden bir kısmında 45 kromozom, bir kısmında 46 kromozom vardır.

a. Hipertoni

b. Gozlerin aşağı ve dışa doğru cekik oluşu (antimongoloid slant)

c. Burun kokunun belirgin oluşu

d. Kucuk cene

e. İskelet anormallikleri

f. Zeka geriliği

5- Halka kromozomu Sendromları :

Normal bir kromozomun 2 ucunda meydana gelen birer kopma sonucu bu iki ucun ucuca gelerek yapışmalarıyla ortaya cıkar. Vakadan vakaya uclarda delesyona uğrayan materyalin miktarı değişeceğinden fenotip ve genotipin birbirine uymaları guc olmaktadır.

5 nolu kromozoma ait halka kromozomu Cri-du Chat sendromunu meydana getirir. 18. kromozomda meydana gelen halka kromozom ise; bazı vakalarda 18. kromozomun uzun kolunun kopması sendromu oluşturur. En cok halka kromozomlar buyuk akrosentrik (D grubu) kromozomlarında meydana gelir.

C-PARSİYEL TRİZOMİ SENDROMLARI :

Total kromozom sayısı 47 dir. Fazla olan kromozom G grubu kromozomlarının yarısı buyukluğunde metasentrik ufak bir kromozomdur.

Normal insan kromozomlarının en kucuğunden de ufaktır; bu kromozomun vakaların coğunda satellitli oluşu D veya G grubundan menşe almış delesyon olduğunu duşundurur; bu da sendromun trizomik değil, parsiyel trizomik olarak adlandırılmasına yol acar.

a.Lens kolobomu

b. Anal atrezi

c. Hipertelorizm

d. Antimongoloid katlantı

e. Preorikuler fistul ve deri cıkıntısı

f. Umbilical herni

g. Bobrek malformasyonları

h. Mental gerilik

i. Konjenital kalp hastalığı

j. Sitogenetik anomalinin sıklıkla mozaik halde oluşu.

KLİNEFELTER SENDROMU

İlk kez 1942 de Klinefelter ve arkadaşları tarafından tariflenmiştir. Gorulme sıklığı 1/500 civarındadır. Kucuk sert testis, jinekomasti, idrarda gonadotropin seviyesinin yuksek oluşu kardinal bulgulardır. Bundan başka hastalar genellikle enukoid gorunumdedirler.

Skrotum normalden kucuktur, pigmentasyonu ve kıllanması azalmıştır. Pubik kıllanma kadın tipidir ve mons pubisin hemen uzerinde sonlanır. Testislerin kucuk oluşu en onemli tanısal kriteri teşkil eder. Yuzde sakal azdır, ses incedir ve hastalarda erken osteoporoz gorulur. Mozaik vakalar dışında hastalar fertil değildirler. Bir dereceye kadar mental gerilik hemen her hastada gorulur. Yaş ilerledikce psikolojik bozukluklar artar

Sitogenetik:

Vakaların %80 inde cinsiyet kromatini (Y) dir. Geri kalan %20 Y de ya teknik sebeplere bağlı olarak veya mozaisizmden dolayı cinsiyet kromatini yoktur. En onemli sitogenetik bulgu fazladan bir X kromozomunun bulunuşudur. Bundan dolayı klasik vakalarda 47 kromozom bulunur. (47, XXY). Soz konusu karyotipin ortaya cıkması icin ya 2 X'li yani 24 kromozomlu bir ovumun normal yani 23 kromozomlu sperm tarafından veya 23 kromozomlu normal bir ovumun, 24 kromozomlu (XY) bir spermle fertilize olması gerekir. Gametlerin 24 kromozomlu olması hali meiotik bolunme sırasında kromozomun ayrılamama (non disjunction) veya ana fazda geri kalma (anafaz lag) olayı sonucu ortaya cıkar. Bu kromozom hatası zigotun teşekkulunden sonra ortaya cıkarsa mozaisizm durumuyla karşılaşılır. 46,XY(47, XXY). Bunlar fertil olabilirler. 46, XY vakalarında bugun eldeki metodlarla tesbit edemediğimiz kadar kucuk bir Y kromozomu parcası diğer bir kromozom uzerine binmiştir (translokasyon) Bazılarında ise Y kromozomu, intrauterin yaşamda kritik bir donemde mevcutken sonradan ortadan kaybolması şeklinde acıklanabilir.

TURNER SENDROMU (Gonadal disgenesis)

Boy kısalığı, fibroz bant şeklinde gonadlar (streak gonadlar), sexuel immaturite ve diğer ceşitli malformasyonlar vardır. Fenotipik olarak kadın gorunumundedirler. Boyunda yeleleşme, meme ucları arasındaki mesafenin geniş, goğus kafesinin yassı oluşu ve kubitus valgus deformitesi gorulur. Turner sendromlu hastaların idrarında pubertede gonadotropinlerin yuksek oluşu karakteristik laboratuvar bulgusunu teşkil eder.

Overler makroskobik olarak fibroz bant şeklindedir, mikroskobik olarak da hemen tamamen kollagen dokudan ibarettir. İc ve dış genital organlar kadın tipindedir. Genellikle uteruslar kucuk ve dış genital organlar da gelişmemiş bir durumdadır.

Yenidoğan devresindeki bir kız bebekte ensede deri kıvrımının oluşu, kalpte başta aorta koarktasyonu, el ve ayaklarda dorsal yuzlerde gode bırakmayan odemin bulunuşu Turner Sendromu icin klasik işaretleri teşkil eder. Daha ileri yaşlarda ise goğus kafesinin yassı ve ensede sac hattının duşuk olması, gozde strabismus, epikantus, pitozis, yuksek damak, 4. ve 5. metakarpın kısalığı ve deride pigmente nevuslerin varlığıdır.

Hemen her yaşta boy kısadır ve 150 cm nin uzerine cıkmaz. Buna karşın kemik yaşı oldukca normale yakındır. Pubertede primer amenore, ostrojen eksikliğine ait bulgular ortaya cıkar. Meme teşekkulu mevcut değildir. Vaginal yaymada ostrojen eksikliğine bağlı kornifiye epitellerin mevcut olmayışı dikkati ceker. uterus ve dış genital organlar gelişmemiştir. Mozaikler dışındakiler fertildir.

Turner Sendromlularda X kromozomu uzerinde taşınan mutant bir gene bağlı olarak renk korluğunun bulunuşu X kromozomundaki bir anomalinin sendroma sebeb olabileceğini duşundurmuştur.

Sitogenetik :

Bir hucrede total olarak 45 kromozom bulunup; eksik olan kromozom 2X kromozomundan biridir. Vakaların yarısında X kromozomunda ceşitli sitogenetik anomaliler bulunmuştur. Bu anomaliler 2 ceşittir. a) 2. X kromozomun morfolojik anomalliği, b) Aynı zigottan menşe almış normal ve anormal kromozomlu hucre gruplarının aynı kişide birlikte bulunması halidir.

Sitogenetik varyantlar

A. 45 XO

B. X kromozomunda yapısal anomali (delesyon veya uzun kolun izokromozomu)

C. Mozaisizm.

47 XXX Kız:

1/1000 dişi doğumda bir gorulur. Karakteristik bir fenotipi yoktur ve tutulan dişiler X-kromozomu tarama programlarında, yenidoğan araştırmalarında, amniosentezde, şans eseri tanınırlar. Gonadal fonksiyonlar genellikle normaldir ve fertildirler, fakat cocuklardan anormal sex kromozomu komplemanına sahip olabilirler. 47 XXX dişilerinde motor gelişme ve konuşma geriliği olabilir, hafif derecede entellektuel defisit, kişilerle ilişkilerinde bozukluk olabilir. Bazen 3 den fazla X kromozomuda bulunabilir. Şimdiye kadar en fazla 5 kromozom bulunmuştur. X kromozomun sayısı arttıkca mental retardasyon veya psikiatrik anormalliklerin sıklığı da artmaktadır.

XYY Erkek:

Agressif antisosyal davranış yonunden hapishanelerde yapılan araştırmalar sırasında saptanmıştır. XYY erkeklerinin diğer saptanan bir ozelliği kısa boylu oluşlarıdır. Bir diğer araştırmada suc fazlalığı hızı ile agresyona iten suc davranışı arasında ilişki bulunamamıştır.

ATİPİK Sex kromozomu karyotipleri :

Fenotipik olarak erkek 46 XX karyotipi

Fenotipik olarak erkek gorunumunde 46 XX oluşu erkek sex farklanması ve karşılaştırılmasında Y kromozomun gerektirdiği inancına ters duşer. Olası mekanizmalar :

1- Saptanamamış 46 XX/46 XY kimerizm veya

46 XX/47 XXY mozaisizmi

2- Erkek sex karşılaştırıcı segmenti olan Y’in X kromozomuna veya bir otozoma translokasyonu

3- Olasılık saptanmıştır, ancak 1. olasılık da ekarte edilememiştir.

Y’nin X’e translokasyonu X kromozomu inaktusisyon mekanizmasıyla XX erkeği oluşturacaktır.

Fenotipik Kadın 46 XY

XY sex kromozomu varlığı erken embriyo devresinde gonadlar, ic ve dış genital organların erkek tipine farklanmalarına yol acmaktadır; aksi halde embriyo dişi olarak farklanacaktır. XY nin varlığının esas olarak testikuler farklanmayı sağladığını duşunulmektedir. Daha sonra testikuler leydik hucreleri testosteron salgılarlar ve periferde dihidrotestosterona donuşur. Hedef organlar testosteron ve dihidrotestosterona yanıt verme yeteneğindedirler. Eğer bu basamaklar yetersiz kalırsa; embriyoda maskulinizasyon oluşamayacaktır ve cocukta dişi genital farklanma olacaktır.

46 XY bebeklerde dişi fenotipin oluş mekanizmaları :

1- Target organın androjene tam duyarsızlığı (testikuler feminizasyon)

2- Luteinizan hormona testikuler yanıtsızlık, human chorionic gonadotropine yanıtsızlık (Leydig cell aplasis)

3- Testosteron sentezinde şiddetli defekt

4- XY pure gonadal disgenesis sendromu (Swyer sendromu)

GENETİK OĞUTLEME

Genetik danışım bir ailede genetik bozukluğun oluşun riski veya oluşuyla birlikte insanın problemlerini ilgilendiren bir karşılıklı bağlantı iletişim işlevidir. Genetik danışım verilenlerin buyuk coğunluğu risklerinin farkında değillerdir, ancak genetik bilgi ve danışım icin gelmişlerdir. Diğerleri evlilik oncesi veya cocuk yapmazdan evvel, akrabalarında tibbi problemlerle karşılaşıldığı icin sırf meraklarını karşılamak icin gelirler.

Doktora burada duşen tıbbi problemler ve doğum defektli doğanların problemlerinin herediter ve tum aileler icin genetik bilgi vermesidir, bunu sadece isteyenlere değil, gereken herkese vermeleri gereklidir.

Prenatal tanının acıklanması veya taşıyıcıların saptanmasında genetik oğutleme biraz daha komplex hale gecer.

Genetik Oğutlemenin Prensipleri

1. Tanının doğru olduğundan emin olunmalıdır. Burda doktorun izole yarık damak ve dudağı (multifaktoryel kalıtım); otozomal-dominant kalıtımlı yarık dudak ve damaktan ayırdetmesi gerekir.

Tanı konduktan sonra:

1. Her iki ebeveyni tartışma icin cağırınız (adolesan cocuk ayrı cağırılmalıdır)

2. Defektin tıbbi sonuclarını tartışınız

3. Her bir ebeveynin aile hikayesini araştırmanın ve anlaşılamamış herhangi bir genetik risk varsa tanımlayınız.

4. Ailenin verdiği acıklamalar veya başkalarının verdiği bilgileri değerlendiriniz.

5. Problem icin genetik temeli tanımlayınız bu iş icin mumkun olduğu kadar gorsel araclar kullanınız. Orneğin problemle ilgili fenotipik veya diğer goruntuleri,kromozom resimlerini, kalıtım şekillerini gosteren diyagramları gosteriniz.

6. Genetik riskleri ailenin anlayabileceği şekilde acıklayınız.

7. Olasılıkları ozetleyiniz; orneğin cocuk yapmama, cocuk yapma ve risklerini kabullenme, evlat edinme, artifisyel inseminasyon ozellikle otozomal resesif bozukluklarda ve ciddi otozomal dominant bozukluklarda; eğer prenatal tanı mumkunse not ediniz.

8. Tartışılan konuları danışan kışileri destekleyiniz ve mumkunse kendileri icin en uygun olasılığın ne olacağına karar vermek icin biraraya geliniz.

9. Onceden danışım yapan ailelerle bağlantıda kalınız ve ebeveynde taşıyıcılık veya prenatal tanı konusunda yeni metodlar geliştiğinde aydınlatınız.

Genellikle aileler bir defektli cocuk doğurduktan sonra genetik risk taşıdıklarının farkına varırlar. Bu durum kabul edilene dek reddetme, ofke-kızgınlık ve depresyon periyotları birbirini izleyebilir. Herbir ailenin durumu farklıdır ve danışma reaksiyonlar tektir. Aileler icin sık bir problem genetik anormalliği kabullenme konusundadır, tek mutant gen, anormal kromozom veya multifaktoryel kalıtımda olduğu gibi bircok genlerin etkileşimi ve cevresel faktorler birarada olabilir. Kromozom anomalilerinde anormal karyotip normallerle karşılaştırılabileceği icin işi biraz kolaylaşır. Bir diğer problem genetik bozukluğu olan coğu bebek veya cocuk ailenin ilk etkilenen uyesidir; bundan dolayı aile diğer akrabalarda olmadığından; ailenin bunu herediter kabul etmeyip hafife almasıdır. Aileye bazı herediter bozukluklarda ebeveynlerin veya akrabaların sağlıklı olabilecekleri kuvvetle vurgulanmalıdır.
TAŞIYICILARIN saptanması mumkun olan durumlarda genetik danışım :

Taşıyıcılık durumu laboratuvar testleriyle saptanabiliyorsa genetik oğutleme basitce, daha spesifik ve daha etkilidir. Riskte olanlar tanınabilir, test yapılan akrabalar taşıyıcı değilse doğru olarak ikna edilebilir. Bazı biyokimyasal bozukluklarda ve kromozom anormalliklerinde taşıyıcı saptanması mumkundur.

Biyokimyasal bozukluklar : Doğuştan metabolizma hastaları icin heterozigot kişilerin tanınması gerekir.

* Hb S ve C

* Thalassemiler

* Tay-Sachs Hast

* a ı-antitripsin eksikliği

Heterozigotlarda taramada bir diğer sınırlama da heriki ebeveyn heterozigot ise prenatal tanının kolay olmamasıdır. Ozellikle hemoglobin anormalliklerinde plasental vene girip tetkik yapılması sadece birkac merkezde olasıdır.

X-e bağlı resesif metabolik hastalıklar

G-6-PD eksikliği

Fabry hastalığı (a-galaktosidaz eksikliği)

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferaz

PRENATAL TANI mumkunse genetik oğutleme :

Bircok cift prenatal tanı hakkında daha cok şey oğrenmek icin başvururlar.Prenatal tanının onemli olduğu durumların başında anne yaşının ileri olması, daha evvelden Down sendromlu veya ansefalomeningomiyeloselli cocuğa sahibolma gelir.

Genel olarak 35 yaş uzerindeki tum kadınlarda amniyosentezle prenatal tanı konması tercih edilir. Cunku bu annelerin bebeklerinde kromozomal anomali riski en az %1 dir. Yine yeni bir bulgu Down sendromlu cocukların en az 1/4 unde extra 21 kromozomun babadan geldiği bilinmektedir. Eskiden daima anneden geldiği duşunulurdu. Metabolik hastalıklı cocuk sahibi olma riski olan durumlar daha az fakat daha komplexdir. Bu grupta :

1. amino asit metabolizma bozuklukları

2. Karbonhidrat metabolizma bozuklukları

3. Purin ve pirimidin metabolizma bozuklukları

4. enzim ve proteinlerde defektler

5. eritrosit metabolizma defektleri

6. Kanın diğer şekilli elemanlarına ait bozukluklar

7. Lipid metabolizma defektleri

8. pigment metabolizma bozuklukları

9. Vitamin metabolizma bozuklukları

10.Renal tubuler transport mekanizmasında primer bozukluklar

11.İntestinal malabsorbsiyonla sonlanan defektler

12. Mineral metabolizma defektleri

Prenatal tanı genellikle 15-16 haftalık gebelikte uterus, pelviste amniosenteze uygun duzeye yukselince yapılır. Plasentayı lokalize etmekte veya 1 den yuksek fetus saptanmasında ultrasound kullanılabilir, ikiz gebelik şansı 1/80’dir. Aseptik teknik ve lokal anestezi kullanarak 22 nolu iğne ile abdomende en uygun yerden girilir (ultrasonogramla saptanır). Amniotik boşluğa ilerletilir. Trokar cıkartılır ve 2 ml sıvı alınarak (anne hucreleri ile kontaminasyonundan sakınılır) atılır; daha sonra 2. bir enjektorle 10-30 ml amniotik sıvı alınır ve direkt laboratuvara gonderilir. Spesimen kan varlığı yonunden incelenir, daha sonra santrifujle hucreler amniotik sıvıdan ayrılır ve doku kulturune ekilerek uygun koşullarda inkubatore konur.

Amniosentezle fetus kaybı riski: %0,5

Gebede gecici kramplar ve amniotik sıvı sızması:: %3

Olguların %5-10 unda amniosentezin tekrarlanması gerekir. Amniosentezden 14-21 gun sonra objektif sonuclar alınabilir. Eğer sonuclar fetusun anormal olduğunu gosteriyorsa ve ebeveynler duşuğu tercih ediyorlarsa coğu doğumcu gebeliği 20. haftanın bitiminden evvel sonlandırır.
Prenatal tanıda kullanılan dokular ve teknik işlemler :

1. Amniotik sıvı hucreleri : Kromozom analizi veya biokimyasal deneylerde kullanılabilirler. Hucrelerin yeterli sayıda coğalması ve testler icin yeterli sayıya ulaşması icin 2-3 hafta gerektirir.

2. Amnion mayii: a -fetoporotein (AFP) Bu protein fetal karaciğer, gastrointestinal yol, yolk kesesinde sentezlenir ve anensefali, meningomyelosel, ensefalosel, omfalosel durumlarında artar. AFP olcumu daha sonraki gebeliklerde bu bozukluğun herediter olup olmadığının saptanması icin yapılır . Yine Meckel Sendromu (ensefalosel, polikistik bobrek, polidaktili, yarık dudak ve damak, genital ve goz anomalileri, otozomal resesif kalıtımlı), konjenital nefroz'da artar. AFP duzeyleri en yuksek 14-18 hafta gebeliktedir. Amniosentezden evvel gebelik yaşının tayini onemlidir. Noral tup defektlerinde birlikte asetilkolin esteraz duzeylerinin de olcumu gerekir. Eğer defektin uzeri deri ile kaplıysa AFP normal duzeylerde olculebilir.

3. Sekretuar substance : Myotonik distrofilerde dominant gen lokusunun saptanması icin yapılabilir.

4. Hormonlar: Amniotik sıvıda steroid hormonlar olculebilir. Konjenital adrenal hiperplazi (21-hidroxylase eksikliğine bağlı) saptanabilir.

5. Ultrasound : Gebelik yaşının tayininde, plasentanın lokalizasyonunda, coğul gebeliklerin ekarte edilmesinde kullanılır.

- Kondrodistrofilerde

- Uzun kemiklerin eksikliklerinde

- Bobrek genişlemelerinde (Infantil polikistik bobrek ) ultrasound yararlıdır.

6. Amniografi: AFP anormal yuksek ise amnion mayisine suda eriyen bir boya enjekte edilerek incelenir.

7. Fetoskopi : Fetusun direkt inspeksiyonudur. Şiddetli Hb bozukluklarında, plasenta damarlarından kan almak icin kullanılır.

8. Radyografi : Fetusun rontgen filmi uzun kemik eksikliklerinde, radial aplazi ile birlikte otozomal resesif trombositopenide kullanılabilir. Son zamanlarda ultrasonografi daha populer hale gecmiştir.

Kadir Saydam

Kaynak
Prof. Dr. Yurdanur KILINC
__________________