KONTROLLU İLAC SALIMI



Kelimeler:

akıllı polimerler
ayarlanabilen sistemler
biyobozunur sistemler
biyomateryal
difuzyon-kontrollu
drug-delivery
ilac salımı
kimyasal-kontrollu
kontrollu salım
oral
polimer
polimerik
su geciş-kontrollu
transdermal

Uzun zamandır, vucudun belirli bolgelerine ilacı bırakabilen ya da uzun sureli ilac salım hızını kontrol edebilen salım sistemlerinin duşu kurulmasına karşın, ancak son yıllarda bu tur sistemlerin geliştirilebilmesi mumkun oldu. Kısa zaman icerisinde bu yeni ilac salım sistemleri, kardiyoloji, oftalmoloji, endokrinoloji, onkoloji ve immunoloji dahil olmak uzere tıbbın hemen her dalında etkili oldu.

İlac alımında sıklıkla kullanılan klasik yontemler, tablet ya da kapsullerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon şeklindedir; ve bu yontemler sık ve tekrarlanan dozlarda ilac alımını gerektiriyorlar. Kandaki ilac duzeyinin zamanla değişimini gosteren grafik incelendiğinde ilac alımını takiben kandaki ilac derişiminin başlangıcta bir sure arttığı, daha sonra cok kısa bir sure icin sabit kalarak hızla azaldığı dikkati cekiyor. Derişimin duşme suresi, ilacın metabolize edilme, parcalanma ya da etki alanından uzaklaşma gibi yollarla sisteme yararsız hale gelme hızına bağlıdır. İlacın kan plazmasındaki derişimi, etkin duzeyin altına duşebilir ya da toksik bolgeye cıkabilir. Etkin duzeyin altındaki ve toksik duzeydeki bolgeler boşa harcanmış ilac miktarlarını ifade eder. Ayrıca, ilac derişiminin etkin duzeyin altına duşmesi ya da toksik duzeyin uzerine cıkması hastada istenmeyen yan etkilere neden olabilir.

İlac, bir polimere ya da bir lipide (yağa) bağlandığı ya da kapsul şekline getirildiğinde, ilac guvenliği ve ilacın istenilen etkinliği sağlayabilme yeteneği buyuk oranda arttırılabilir ve yeni tedaviler mumkun olur.

Kontrollu ilac salımının yararları şunlardır: 1) tedavi edici oranda ilac duzeyinin surekli korunması, 2) salımın belirli hucre tipi ya da dokuya hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması, 3) gerek duyulan ilac miktarının azaltılabilmesi, 4) onerilen ilac rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının azaltılabilmesi, 5) kısa yarılanma omrune sahip ilaclar (orneğin proteinler ve peptid ilaclar) icin ilac yonetiminin kolaylaştırılması. Ancak, yine de bu tur sistemler geliştirilirken aşağıdaki noktalar gozonunde bulundurulmalıdır.: ilacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma urunlerinin toksisitesi ya da hızlı ilac salımı gibi diğer guvenlik hususları, sistemin kendisinden ya da vucuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık, ilac taşıyıcı malzemeler ya da uretim sureci nedeniyle sistem maliyetinin artışı.












İlac alımının ardından kandaki ilac duzeyinin değişimi.

Son yıllarda kontrollu salım sistemlerinin buyuk bir hızla gelişimi, yalnızca sundukları avantajlara bağlanmamalıdır. Yeni bir ilacın geliştirilmesi ve patentinin alınması 10 yıldan daha uzun suren araştırma ve geliştirme faaliyetlerini gererktirir. Bu nedenle, ilac firmaları araştırmalarını, yeni ilac geliştirmek yerine, var olan ilacların kullanım omrunu ve etkinliğini uzatmaya yoneltirler. Bunun icin de kontrollu salım formulasyonları geliştirmektedirler. Bu alanda uretilen ilk ticari urun, Spansules® olarak adlandırılmıştır. 1950’li yılların başında geliştirilen bu urun oral yolla alınan ilaclarn etki suresini uzatmak icin tasarlanmış olup cozunebilen kaplama materyaline sahip kucuk kurelerden oluşuyor. Ceşitli kalınlıklarda kaplamalar kullanılarak ilacın cozunme suresi değiştirilebiliyor. Boyle formulasyonlar “geciktirilmiş salım urunleri” olarak adlandırılıyorlar.

İlacların polimer ya da lipid sistemlerinden salımı icin dort genel mekanizma bulunuyor: 1) ilacların sistemden difuzyonu, 2) bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını takiben ilac salımı ya da ilac molekulunun sistemden kopması, 3) sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla cozucu hareketlenmesi, 4) fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının gerceklenmesidir. Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mumkundur.
DİFUZYON-KONTROLLU SİSTEMLER
Rezervuar ya da zar-kontrollu olarak adlandırılan ilac salım cihazları, ilacın ince bir polimerik zar (membran) ile cevrelendiği bir cekirdek gorunumundeler. İlac salımı, zardan difuzyonla (yayılma, sızma) gercekleşir. Bu tur sistemlerin cok sayıda ticari urunu piyasada mevcut. Ocusert® adıyla bilinen urun, glokom hastalığının (korluğe neden olan bir goz hastalığı) tedavisinde kullanılmak uzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir. Gozun alt boşluğuna yerleştirilerek kullanılan Ocusert, uzun sureli olarak sabit hızda pilokarpin salar. Rahim icerisine yerleştirilen Progestasert® ve kolun ust kısmına yerleştirilen Norplant® isimli cihazlar da doğum kontrol ilaclarının salımını gercekleştirirler. Norplant® herbiri 20x2 mm boyutundaki 6 adet silikon tupten oluşur. Bu tuplerin icerisinde gebeliği onleyici levonorgestrel isimli bir hormon bulunur. Sistem, 5 yıldan daha uzun bir surede difuzyon yoluyla hormonu salmakta ve etkin bir bicimde kullanılmaktadır.

Rezervuar sistemler vucut icerisine yerleştirilerek kullanılmalarının yanısıra, deri uzerine yapıştırılarak da başarılı bir şekilde kullanılırlar. İkinci kullanım “transdermal (deri gecişli) sistem” olarak adlandırılır ve bu tur cihazlarda, ilac deri boyunca salınarak dolaşım sistemine karışır.









İlacın polimer zardan difuzlendiği rezervuar sistem.











İlacın polimer icerisinde dağıtıldığı ya da cozunduğu matris sistem.








Lazerle acılmış bir delikten ilacın dışarı verildiği ozmotik sistem.










Polimer ilac konjugantları (eğri, polimer zincirini; D, ilacı; T ise vucut icerisindeki hedefi gosterir.)

Ceşitli ilac taşıyıcı sistemler.
(kucuk noktalar ilacı, oklar ise ilacın salım yonunu gostermektedir.)



Monolitik cihazlardaysa ilac, polimer kalıp icerisinde dağıtılmış ya da cozulmuştur ve salım yine difuzyonla gercekleşir. Transdermal sistemler, monolitik cihaz formunda da hazırlanabilir.

SU GECİŞ-KONTROLLU SİSTEMLER

İlac salım hızının suyun cihaz icerisine girişi ile kontrol edildiği sistemler “su geciş-kontrollu sistemler” olarak adlandırılır. Bu tur cihazlar, ozmotik ya da şişebilen sistemler şeklinde tasarlanabilirler. Ozmotik cihazda, ilac, lazerle acılmış bir delikten dışarıya pompalanır. Sistemi cevreleyen yarıgecirgen zar suyun iceri girişine izin verir, ancak ilacın dışarı cıkmasını engeller. Su, ilacın yarattığı ozmoz nedeniyle sisteme taşınır ve sistem icerisindeki hacim artışının oluşturduğu basınc ilacı dışarı pompalar.

Şişebilen cihazlardaysa ilac, kuru haldeyken camsı gorunume sahip, hidrofilik (suyu seven) bir polimer icerisinde dağıtılır. Camsı kalıptan ilac molekullerinin difuzyonu son derece yavaş olduğu icin salım gercekleşmez. Ancak, boyle bir sistem sulu ortama yerleştirildiğinde, su matrisi şişirir ve boylelikle ilac kolaylıkla polimerden dışarı atılır.

Şu ana kadar piyasaya surulmuş iki tip ozmotik cihaz mevcuttur. Bunlardan ilki Osmet® olarak bilinen, yaklaşık 2.5 cm uzunluğunda ve 0.6 cm capında bir kapsul şeklinde olup, hayvan dokusuna yerleştirilerek, secilen bir ilacı kontrollu hızlarda salar. Oros® olarak adlandırılan ikinci tip cihaz ise ağızdan kullanımlar icin duşunulmuştur. Cihaz, ilacı bir tablet icerisine sıkıştırıp, yarıgecirgen bir zarla kaplayarak ve lazerle bir cıkış deliği acarak hazırlanmıştır.

Cok sayıda şişebilen sistem geliştirilmesine karşın, yalnızca Geomatrix® adıyla bilinen urun piyasaya surulmuş bulunuyor. Bu cihazda ilac, şişebilen bir polimerde dağıtılmış ve tablet haline sıkıştırılmış durumdadır. Cihazın iki kenarıysa suyu-gecirmeyen bir polimerle kaplanmış bulunuyor. Bu kaplama, matrisin şişmesini azaltarak salım hızını duzenliyor.

KİMYASAL-KONTROLLU SİSTEMLER

Kimyasal-kontrollu ilac salım sistemlerinin bir turunde; ilac, polimer zincirine
Kovalent yolla bağlanmıştır. Bu cihaz, deri altına yerleştirilerek ya da damar icine enjeksiyonla vucudun belirli bolgesine hedeflenerek kullanılır. İlac salımı, kovalent bağların kimyasal ya da enzimatik yolla kopması sonucu gercekleşir. İlacların suda cozunebilen polimerlere kimyasal olarak bağlanması, ilaclara “dokuya hedefleme” ve “bağışıklık eksikliğinin azaltılması” gibi yeni ozellikler sağlar. Orneğin, adenozin deaminaz (ADA) ve asparajinaz gibi yuksek molekul ağırlıklı proteinler poli(etilen glikol)’e bağlanarak hem biyolojik yarı omurleri uzatılmış, hem de bağışıklık eksiklikleri azaltılmıştır. Bu cihazlar akut losemi ve ADA eksikliği ile ilgili bağışıklık sistemi hastalıkları icin yeni tedaviler sunar. Polimerik ilac konjugantlarının herhangi bir hastalıklı dokuya (orneğin tumor) hedeflendiği uygulamalarda, ilaclar bobrek tarafından parcalanıp yok edilebilen suda cozunebilir, biyouyumlu polimerlere kimyasal olarak bağlanır ve hedefe ulaşıldığında zincirden kopar. Bu yaklaşım cok sayıda kanser kemoterapisinde kullanılmış bulunuyor ve “pasif hedefleme” olarak adlandırılıyor. İlacların belirli dokulara aktif olarak hedeflenmesi, polimerik ilac konjugantının dokudaki hucre-yuzey almacları tarafından tanınacak bir molekulle (antikor, karbonhidrat gibi) birleştirilmesiyle sağlanır. Klinik calışmaları surdurulen bu yaklaşımın zorluğu, spesifik hedefleme molekullerinin bulunmasındadır.

Vucut icerisinde bozunarak zararsız, kucuk molekullere donuşebilen polimerlerin taşıyıcı olarak kullanıldığı “biyobozunan sistemler”, rezervuar ya da monolitik sistemlere benzer olarak tasarlanabilirler; en buyuk fark ilacı cevreleyen zarın ya da ilacın dağıldığı kalıbın biyobozunur olmasıdır. Bu tur sistemlerde polimer bozundukca salım gercekleşir, ya da salım bittikten sonra polimer bozunarak vucuttan uzaklaşır. Biyobozunur sistemlerin en onemli avantajı, uygulama sonrası vucuttan uzaklaştırılmaları icin cerrahi bir mudahalenin gerekli olmayışıdır.

İlacın biyobozunur polimer zarla cevrildiği sistemler gebeliği onleyici hormonların salımında kullanılmaktadır. Capronor olarak bilinen en gelişmiş cihaz, biyobozunur poli(e-kaprolakton) kapsul icerisinde levonorgestrel kontraseptik (gebelik onleyici) steroidini iceriyor. Cihaz, sabit hızlarda 1 yıl sureyle levonorgestrel salımını sağlamak icin tasarlanmış bulunuyor ve 3 yılda tamamiyle bozunuyor.



İlac cozeltisi
















Oros’un şematik gorunumu.



İlacın biyobozunur matris icerisinde dağıtıldığı sistemlerde, taşıyıcı olarak poli(orto esterler) ve polianhidritler kullanılıyor. Polianhidrit matrisler, “carmustine” (BCNU) gibi beyin kanserlerini tedavi edici kemoterapik ilacların bolgesel salımı icin kullanılmış bulunuyor. Uygulama sırasında cerrah mumkun olduğunca tumoru alıyor ve tumor bolgesine 8 adet kucuk polimer-ilac sistemi yerleştiriyor. İlac, kalan tumor hucrelerini oldurmek icin 1 ay boyunca polimerden salınıyor. İlac lokal olarak uygulandığından, kemoterapiden kaynaklanan yan etkiler en duşuk duzeyde tutulmuş oluyor. Klinik denemeler, 2 yıl sonunda bu yolla tedavi edilen hastaların % 31’inin, edilmeyenlerin ise % 6’sının yaşadığını gostermiş bulunuyor. Bu tedavinin, beyin kanserinde kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlac Dairesi) tarafından 1996 yılında onaylanmıştır.

Poli(orto ester) sistemler de kanser kemoterapisi ve doğum kontrolu amaclı olarak denenmiştir ve urunler piyasaya sunulmak uzere geliştirilmektedir.

AYARLANABİLEN SİSTEMLER

Ayarlanmış sistemler, dışarıdan ayarlanan ve kendi kendine ayarlanabilen sistemler olmak uzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik pompalar dışarıdan ayarlanan sistemlerin en gelişmşi olanlarıdır. Bu pompalar rezervuar bir sistemden (depodan) bir sonda yardımıyla ilacı vucuda dağıtırlar. Pompalar vucut dışında taşınabilir ya da vucudun uygun bir bolgesine yerleştirilebilir. Şeker hastalarında, kandaki glikoz seviyesine gore insulin salımını kontrol eden sistemler en onemli uygulamadır. Dışarıda ayarlama, manyetik alan ya da ultrason ile de yapılabilir. Polimer matris icerisine ilacın yanısıra kucuk manyetik kureler yerleştirilerek hazırlanan sisteme dışarıdan manyetik alan uygulandığında ilac difuzyonla salınır. Ultrason, biyobozunabilir polimerlere uygulanmış, bozunma hızının ve ilac salımının belirgin bir bicimde arttığı gorulmuştur.

Kendi kendine ayarlanabilen sistemlerse “substrat-duyarlı” ya da “cevre-duyarlı” olarak tasarlanabilirler. Substrat-duyarlı sistemler, belirli bir dış molekule karşı cevap olarak bir ilacın salımını başlatabilen salım sistemleridir. Bu sistemin bir orneği uyuşturucu bağımlılığının tedavisi icin geliştirilmiştir ve normalde ilac salmayan, ancak morfine maruz kaldığında bir narkotik ajan olan naltrexone’u salan, vucudan yerleştirilebilen bir sistemdir.

Cevre-duyarlı sistemler, sıcaklık, pH gibi dış ortam koşulları değiştirildiğinde cevap olarak ilac salımını gercekleştirirler. Sistem tasarımı “akıllı polimerler” olarak adlandırılan polimerlerin kullanımını gerektirir. Poli(N-izopropil akrilamit) bazlı sıcaklık-duyarlı sentezlenerek ilac salım sistemlerindeki kullanılabilirlikleri araştırılmış bulunuyor. Sıcaklığın tersinir olarak değiştirilmesiyle salım hızlarının ayarlanabileceği gosterilmiş durumda. pH-duyarlı polimerlerse mide icin zararlı ilacların bağırsakta salınması amacıyla kullanılmakta. Mide pH’ında (pH7.0) şişerek ilacı salarlar. Bunun tersi bir uygulamadaysa, duşuk pH’da şişebilen polimerlerden kotu tatlı ilacların salımı gercekleştilmiş bulunuyor. Ağzın notral pH’ında (pH=7.0) polimer duşuk şişme derecesine sahiptir ve icerisindeki ilac salınmaz. Midenin asidik ortamında pH duşer ve ilac salınır.












Ocusert’in şematik gorunumu.

İLAC SALIM YOLLARI

Bilim adamları ilacların vucudun belirli bolgelerine salımı konusunda da araştırmalar yapıyorlar.

Transdermal yolla salım: Deri coğu ilaclar icin gecirgen değildir. Ancak kucuk lipofilik (yağ dostu) ilaclar duşuk hızlarda deriden gecebilirler. Transdermal uygulama, ozellikle ağız yoluyla alındığında karaciğer tarafından yok edilen ilacların salımına olanak sağlar. Sigara bağımlılığının tedavisinde kullanılan nikotin salan transdermal sistemlerin 12 haftalık kullanım suresi sonunda kişilerin sigarayı bırakmasında etkili olduğu gorulmuştur Transdermal ilac taşıma sistemleri, tedavi etkisinin fazla oluşu, guvenlik ve hastaların uyumu acısından diğer sistemlere gore avantajlıdır. Bu yuzden kontrollu ilac salım sistemleri ile ilgili piyasaya surulen ilacların coğu transdermal ilac taşıma sistemleridir.

Oral yolla salım: Kucuk molekullerin oral yolla verilmesi, ilac salımı icin en sık kullanılan yontem. Mide pH’ında cozunmeyen, ancak ince bağırsağın daha yuksek pH’ında cozunen emulsiyonlar, suspansiyonlar ya da kaplamalar gibi ilac katkı kompleksleri geliştirilmiş bulunuyor. Ancak, protein ve peptit ilaclar gibi buyuk molekullu yapıların ağız yoluyla salımı henuz cozulememiş bir problemdir. Bu tur ilaclar genelde enjeksiyon şeklinde kullanılırlar. Ağızdan kullanımın daha cazip ve uygun bir yol olacağının bilinmesine karşın ceşitli guclukler soz konusudur. En onemli sorun, proteinlerin midedeki gastrik enzimler ve incebağırsaktaki pankreatik enzimler tarafından sindirilmesidir. Uygun cozumse, ilacların mide ve incebağırsaktaki sindirimini engelleyecek ve sindirim enzimlerinin cok az olduğu kalın bağırsakta (kolon) salımını sağlayacak taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir. Bu tur taşıyıcı sistemlerin yalnızca pH-duyarlı hidrojellerden hazırlanması yeterli değildir; cunku ince ve kalın bağırsağın pH’ları yaklaşık aynı (ince bağırsak pH’ı=4.8-8.2, kalın bağırsak pH’ı=7-8). Onerilen yontem, yalnızca kalın bağırsakta mevcut mikrobiyal enzimler yardımıyla parcalanarak ilacı salacak polimerik taşıyıcıların hazırlanmasıdır. Bu cozum, yalnızca protein ve peptit ilaclar icin değil, ulseratif kolit gibi kalın bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan duşuk molekul ağırlıklı ilacların salımı icin de yararlı ve “kolon-spesifik ilac salımı” olarak adlandırılıyor. Başta dekstran olmak uzere ceşitli doğal polimerler ve bazı sentetik polimerlerle hazırlanan bu tur sistemlerin kullanılabilirliği halen araştırılıyor.

Ayrıca, etkin ilac salımı icin ilacın mide-bağırsak sisteminde kalış suresini uzatmak uzere bağırsak mukozasına yapışmasını sağlayacak “yapıştırıcı polimerlerin” kullanıldığı sistemler de geliştirilmektedir.














Akciğerlere salım: Astım gibi solunumla ilgili hastalıkların tedavisinde akciğere yerel salım gercekleştirilmektedir. Akciğerlerin alveol iceren kısmı, geniş yuzey alanı, ince doku tabakası ve sınırlı miktarda proteolitik (protein parcalayıcı) enzim icermesi gibi avantajları nedeniyle ilac salımı icin son derece uygun bir bolgedir. Gunumuzde kullanılan akciğer salım sistemlerinin coğu ilacı sıvı formda salar ve cevresel acıdan tehlikeli kloroflorokarbon (CFC) taşıyıcılarla birlikte kullanılır. Ayrıca, tekrarlanabilir şekilde ve etkili salım sağlayamazlar. Genelde ilacın % 10’undan azı akciğere ulaşır ve ilacların birkac saatte bir alınması gereklidir. Bu problemleri cozmeye yonelik olarak geliştirilen yeni ilac salım sistemleri CFC taşıyıcılar icermez ve onceden programlanmış nefes alma hız ve hacim değerine uygun olarak sıvı ilac formulasyonlarını cok kucuk deliklerden (2.5 mikron capında) kontrollu bicimde salarlar.

Diğer yollardan salım: Gebelikten korunma icin vajinal yolla ilac salan sistemler geliştirilmiştir. Genelde bu sistemler altı ay kullanılır ve bir haftalık donemlerle cıkartılır. Son yıllarda vajinaya dolaysız olarak antikor salan polimerik salım cihazları tasarlanmıştır ve bu cihazlar hamileliğin yanısıra, cinsel yolla iletilen hastalıklara karşı da koruma sağlamış bulunmaktadır.

















Goz de surekli salım icin uygun bir bolgedir. Bunun bir orneği, glokom tedavisi icin 1 hafta sureyle yavaş bir şekilde pilocarpine adlı ilacı salan etilenvinil asetat kopolimerinden oluşan Ocusert® isimli kontrollu salım cihazıdır.

Burun, buyuk molekullerin salımı icin onemlidir. Biyoadeziv kitosan mikrokureler kullanılarak ceşitli ilacların burunda kalış sureleri uzatılmıştır. Buna ilk olarak pozitif yuklu kitosan, burun epitel hucreleri ile etkileşip burun mukozasındaki sıkı bağları gecici bir sure icin zayıflatarak ilac gecirgenliğini arttırmış bulunuyor. Bu yaklaşım insulin salımı icin klinik deneme surecindedir.

Beyine ilac salımı, sıkı bağlantılarla biraraya gelen endotel hucrelerin oluşturduğu “kan beyin bariyeri” nedeni ile oldukca zordur. Bu bariyeri gecebilen birkac peptit ve besin dışında yalnızca duşuk molekul ağırlıklı, yağda cozunebilen ilacların salımı gercekleşebilir.

KONTROLLU İLAC SALIM TEKNOLOJİSİNİN GELECEĞİ

İlac salımı disiplinlerarası bir alandır. Malzeme bilimcileri, muhendisler, biyologlar ve eczacılar konuyla ilgili kavramları geliştirip, bunları klimik uygulamaya donuşturmektedirler. Onumuzdeki 10 ila 20 yıl icerisinde bu makale kapsamında tartışılan yeni ilac sistemlerinin klimik olarak uygulanması konusuna hız verilecektir.

İmmunoloji ve insan genomuyla ilgili ilerlemeler, belirli bolgelere ilac salımını gercekleştirebilecek hedefleme molekullerinin turlerini aydınlatacaktır. Bileşim kimyasındaki ilerlemeler yeni biyomateryallerin geliştirilmesinde kullanılacaktır. Mikroelektronik ve nanoteknolojideki ilerlemeler, kan dolaşımına karışıp kimyasal ve fiziksel işlevleri gercekleştirecek cok kucuk robotların yapılmasını sağlayacaktır. Bağırsak, akciğer ve deri gibi vucudun farklı girişlerinden iletim mekanizmalarının anlaşılması, yeni ilac salım stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanıyacaktır.



Kaynak
Bilim ve Teknik Dergisi, Haziran 2001
Şemaların tasarımı ve makalenin Turkce dilbilgisi kurallarına uygun yeniden yazımı ile ek bazı yorumlar Ali Eskici tarafından yapılmıştır.
__________________