Prof. Dr. Gokhan Hotamışlıgil, şişmanlık ve diyabette karaciğerin rolune ilişkin yağ ve kalsiyum metabolizması uzerinde şaşırtıcı buluşlar yaptı. Prof. Dr. Gokhan Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol acan mekanizmanın protein değil “yağlar tarafından kontrol edildiği sonucunu ortaya cıkararak” bu sahada bircok yerleşik goruşu sarsan ve yepyeni bir tedavi yaklaşımına on ayak olacak cok onemli bir buluşa imza attı.
Şişmanlık ve diyabetin tedavisine yonelik calışmalarıyla tanınan Prof. Dr. Gokhan Hotamışlıgil, şişmanlık ve diyabette karaciğerin rolune ilişkin yağ ve kalsiyum metabolizması uzerinde şaşırtıcı buluşlar yaptı. Ortaya cıkarılan bu yeni mekanizmalara deneysel ortamda yapılan genetik mudahaleler sonucu insulin direnci ve şeker hastalığı geri dondurulebiliyor.
Harvard Universitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bolum Başkanı Profesor Gokhan Hotamışlıgil, butun dunyada buyuk bir hızla yayılan şişmanlık, diyabet ve karaciğer yağlanması probleminde boyle temel bir bozukluğun ortaya cıkarılmasının yepyeni tedavi olanakları sunabileceğini belirtti. Hotamışlıgil ve ekibi, bu heyecan verici calışmalarını dunyanın en saygın bilim dergisi "Nature"ın 2 Mayıs sayısında yayınlayarak bilim camiasına duyurdu.
Dokuların StresiHotamışlıgil Laboratuvarı'nda daha once yapılan calışmalar, şişmanlık ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda kronik iltihabi değişikliklerin anahtar bir mekanizma teşkil ettiğini ortaya cıkarmış ve bu hastalıklara yaklaşımda yeni bir alan acmıştı. Bunun akabinde Hotamışlıgil, hem deney hayvanlarında hem de şişman ve diyabeti bulunan insanlarda karaciğer ve yağ hucrelerinde “endoplazmik retikulum” (kısaca ER) adı verilen yapıda stres ortaya cıktığını keşfetmiş ve bu stresin giderilmesinde kullanılabilecek kimyasal maddeleri belirleyerek, hem deneysel ortamda hem de insanlarda carpıcı tedavi edici etkilerini gostermişti.
Hotamışlıgil'in bu buluşuna kadar endoplazmik retikulum sadece hucrede protein sentezini, sentezlenen proteinlerin kalitesini ve trafiğini kontrol eden, bir uretim tesisi gibi calışan bir sistem olarak biliniyordu. Bu karmaşık sistemin ve ER'ın metabolizmanın kontrolundeki rolu bilinmiyordu. Dolayısıyla, bu onemli organelin şişmanlık ve diyabette neden hatalı calışmaya başladığı sorusu da hem bilim camiası hem de Hotamışlıgil icin gizemli bir konu idi. “Nature” dergisinde yayınlanan bu yeni calışmayla, bilim adamları hem bu buyuk sırrı cozmuş oldular, hem de karaciğerin metabolik haritasını gun ışığına cıkardılar.
Hotamışlıgil ve oğrencisi Dr. Fu, bu sırrı cozebilmek icin once hastalıklı karaciğer dokularından endoplazmik retikulumu saflaştıracak bir yontem geliştirdiler ve daha sonra bu yapının tum protein ve yağ haritasını sistematik olarak ortaya cıkardılar. Hotamışlıgil Laboratuvarı, bu haritayı ortaya cıkarabilmek icin binlerce protein ve yağ molekulunu sağlıklı ve hasta karaciğer dokusunda tarayarak birer birer inceledi. Elde ettikleri sonucları “buyuk bir surpriz” olarak değerlendiren Hotamışlıgil, şişmanlığın herkesin tahmin ettiğinin tam tersi olarak karaciğer dokusunda protein uretiminden yağ uretimine donuşu tetiklediğini ve bu organdaki endoplazmik retikulumun normal calışmasının bu şekilde bozulduğunu gosterdiklerini belirtti.
Yağlar ve MetabolizmaKaraciğer dokusunda binlerce yağ ve protein molekulunu inceleyen ekip, yağların arasında iki molekulde şişmanlığa bağlı carpıcı bir anormallik tespit etti. Posfatidil-kolin (PC) ve posfatidil-etanoamine (PE) isimli bu yağların ER cidarının mimarisi uzerinde cok onemli etkileri olduğunu belirten Hotamışlıgil, tespit ettikleri bu değişimlerin organel fonksiyonunu bozabileceği hipotezine ulaştıklarını ve akabinde bunu ispat ettiklerini belirtti.
Hotamışlıgil endoplazmik retikulumu hucre icinde cok cetin ve karmaşık yollarda seyreden 12 silindirli bir yarış arabasının motoruna benzetiyor. Bu motorun performansı icin sadece cok miktarda enerji değil aynı zamanda kalsiyum kullanımı gerekiyor ve hucrenin benzini olan enerji kaynaklarının yanı sıra organel icerisine yuksek miktarda kalsiyum aktarılması da gerekiyor. Kalsiyum hucre icindeki depolardan endoplazmik retikulumu oluşturan tuplere ozel kanallar aracılığıyla aktif olarak taşınıyor ve bu fonksiyonun gercekleşebilmesi icin de bu tuplerin cidarındaki yağların belli bir oranda olması gerekiyor. Şişman karaciğer dokusunda meydana gelen değişiklikler, bu tuplerden kalsiyum kacağına sebep veriyor ve neticede organ fonksiyonunu bozarak diyabet oluşmasına zemin hazırlıyor. Hotamışlıgil ve ekibi bu kacağa sebep olan mekanizmanın yağlar icindeki değişiklikler nedeniyle oluştuğunu ve duzeltilebileceğini ortaya cıkararak bu buyuk probleme onemli bir cozum getiriyorlar.
Bu mekanizmanın şeker hastalığı ve karaciğer yağlanmasındaki rolunu ortaya cıkarmak icin Hotamışlıgil ve ekibi iki değişik strateji geliştiriyorlar. Bunlardan birincisinde şişmanlık sırasında yağlarda tespit ettikleri bozukluklardan sorumlu PEMT ismindeki enzimin aktivitesini karaciğer dokusunda ortadan kaldıracak bir genetik mudahale geliştiriyorlar ve bu mudahale sonucunda hem kalsiyum kacaklarını onluyor hem de diyabeti ortadan kaldırıyorlar. İkincisinde ise endoplazmik retikuluma kalsiyum aktaran en onemli kanal olan SERCA isimli bir molekulun karaciğerdeki miktarını bir gen tedavisi yontemiyle yukselterek organele kalsiyum girişini duzeltiyorlar. Bu girişimde, deneysel ortamda, hem şişman dokudaki ER stresini ortadan kaldırdıklarını hem de diyabet ve karaciğer yağlanmasını duzelterek bu hastalıkları etkin bir şekilde tedavi ettiklerini gosteriyorlar.
Bu calışmanın sonunda, Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol acan mekanizmanın protein değil “yağlar tarafından kontrol edildiği sonucunu ortaya cıkararak” bu sahada bircok yerleşik goruşu sarsan ve yepyeni tedavi yaklaşımına on ayak olacak cok onemli bir buluşa imza atıyor.
Hotamışlıgil, calışmalarının, geliştirdikleri yontemlerle şimdi şişmanlıkta fonksiyonu bozulan diğer dokulara yoneldiğini, bu araştırmalar sonucunda vucut metabolizmasının en ayrıntılı haritasının ortaya cıkarılacağını ve en etkin tedavi yontemlerine ışık tutulacağını belirtiyor.
Prof. Hotamışlıgil, bu onemli calışmada yer alan tum calışma arkadaşlarının, Dr. Alexander Ivanov ve Dr. Steve Watkins'in katkılarının takdir edilmesi gerektiğinin ve ozellikle Dr. Fu'nun fedakarlıklarla gercekleştirdiği calışmaların bu buluştaki hayati yerinin altını ciziyor. Hotamışlıgil halen Harvard Universitesi'nde, JS Simmons Genetik ve Metabolizma Profesoru ve Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bolum Başkanı olarak gorevini surduruyor. Şimdiye dek pek cok bilim insanı yetiştiren ve cok sayıda Turk oğrenciyi de laboratuvarına kabul ederek kariyerlerine hazırlayan Hotamışlıgil, metabolik hastalıklar konusunda dunyanın en onde gelen bilim insanlarından biri olarak goruluyor.