Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da onemli role sahip olduğu ceşitli calışmalarda gosterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tur sistemik hastalıklara yol actığı duşunulmektedir. Sigara hucresel immunite elemanı olan T hucrelerinin coğalımını baskılamakta; doğal oldurucu hucreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum duzeylerinde duşukluğe neden olmaktadır (1).
Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en onemlilerinden birisi T hucre yanıtının baskılanmasıdır. T hucre yanıtının baskılandığı durumlarda humoral immunite de dolaylı olarak negatif yonde etkilenmektedir. Tutun flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya cıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hucresinin IL-2 ye bağlı olarak coğalmasını baskılamakta ve hucrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonukleotid reduktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gosteren calışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu icin 2 yada 3 sigara icilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara icimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara icimi ile bu kısır dongu surdurulmektedir. Hidrokinon (HQ) hucre icinde bir nukleer transkripsiyon faktoru olan NF-’nin aktivasyonunu engelleyerek, hucrenin G1 fazından S fazına gecişini engellemektedir. Hucre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tumor progresyonu uzerinde de etkili olmaktadır (17).
Hayvan modelleri ve insanlar uzerinde yapılan ceşitli calışmalarda sigaranın pulmoner T hucre yanıtında belirgin supresyona yol actığı gosterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen urunlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol acmaktadır. In vitro koşullarda yapılan calışmalarda 50 M hidrokinon ve katekolun DNA sentezini bloke ettiği gosterilmiştir.
Sigara icenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) orneklerinde, hidrokinon ve katekolun T hucrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) uretim ve salımını azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressor) T hucreleri arasındaki oranı değiştirdiği gosterilmiştir (5).
Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immun sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikul oluşturan lenfosit toplulukları, yuksek endotelial venuller, intraepitelial lenfositler ve M hucrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı calışmalar BALT’ın sigara icen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını gostermiştir. BALT’ın partikul şeklindeki antijenlere, ozellikle sigara icerek inhale edilen antijenik yapıdaki molekullere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).
Sigaranın periferik hava yollarında, ozellikle subepitelyal bolgede, inflamasyona yol actığı bilinmektedir. Normal bir akciğerde goblet hucreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara icenlerde ise periferik hava yollarında goblet hucre populasyonu yanında notrofillerin de arttığını gormekteyiz. Notrofiller goblet hucrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol acmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 + T hucre, makrofaj infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir calışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara icicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hucrelerin arttığı gosterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yuzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hucrelerin birikimi gozlenirken, sigaraya bağlı obstruktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun ic yuzeyde olduğu ve hava yolunun capının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).
Sigara icmek, 4000 in uzerinde biyoaktif partikulu duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hucre ici ve hucre dışı DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Boylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immun sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara icenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hucrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gosterilmiştir (8). Ceşitli calışmalarda sigara icimi ile endotele, trombosi ve lokosit adezyonunun arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gosterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein, interseluler adezyon molekulleri ve notrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gosterilmiştir. Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rupturune ve tromboza yol acabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proces, aynı zamanda karsinogenezisin pek cok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).
Kronik obstruktif akciğer hastalığının (KOAH) gelişmesinde en onemli faktorlerden biri, bilindiği gibi, sigara icmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktorlerden biridir. Yine bu denge icerisinde de, oksidatif sistemi devrede gormekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nukleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol actığı bildirilmektedir (10).
Yoğun sigara icenlerde mukozal yuzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tumorlerinin gorulme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara icen bireyler uzerinde yapılan bir başka calışmada, mukozal yuzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor duzeylerinin yetersiz olduğu gosterilmiştir. Sigara icimi immuniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali uretimi gibi sekonder faktorlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vucudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.
Sigara icimi ile pek cok kanserojen madde vucuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hucre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partikullere karşı defansta oldukca onemli immun sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukca onemlidir. Son yapılan calışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5'in, PAH prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).
Sıcanlar uzerinde yapılan bir calışmada, sigaranın major komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hucre sinyalizasyonunun inhibe edildiği gosterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraseluler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hucre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hucrenin nukleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim icin kritik derecede onemli olup, eksikliğinde hucrenin G0/G1 fazından S fazına gecişi bloke olmaktadır. Yine uzun sure nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hucre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).
Langerhans hucreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immun sistemin oldukca onemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hucresel immunitenin onemli komponentlerinden biri olan langerhans hucrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukca onemli gorevleri vardır. Yaşla birlikte hucresel immunitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hucrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan calışmalarda sigara icen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hucre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte gorulen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı gecirgendir. Langerhans hucreleri ise savunmada oldukca onemli lokal immun sistem elemanı olarak gorev yapmaktadır. Oysa sigara icenlerde, sigara; bu hucrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol acmaktadırlar. Sigara icen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara icmeyenlere gore daha sık gorulme nedenlerinden birisinin, langerhans hucrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).
Sigara icenlerde periodontitis gelişme olasılığı, icmeyen bireylere gore daha yuksektir. Periodontitisli sigara icen bireylerin salya ve ağız calkalama suyunda bakılan notrofil sayısı ve elastaz seviyesinin duşuk olduğu gosterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde onemli bir rolu vardır. Sigara icenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yonundeki yayınlar bu enzimin rolunu acığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstruksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise notrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol acmaktadır. Sigara aynı zamanda, notrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hucre membranını paralize etmektedir. Tum bu negatif etkiler notrofil fonksiyon bozukluğuna yol acmaktadır (16).
Sonuc olarak; sigaranın immun sistemde baskılayıcı etkisi ozellikle T, B hucreleri ve makrofajlar uzerine olmaktadır. Hucresel, humoral ve fagositer immun sistem hucrelerinin fonksiyonlarını, ozellikle coğalma kabiliyetlerini, bozarak vucudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol acmaktadır.

[h=2]Bursa Cocuk Doktorları uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]