PFAPA sendromu periyodik ateş, aftoz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eşlik ettiği tekrarlayıcı yuksek ateş atakları ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. İlk olarak 1987 yılında Marshall ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra bu tablo 1989 yılında yılında sendroma adını veren İngilizce “ Periodic Fever”, “ Apthous Stomatitis”, “ Pharyngitis”, “ Adenitis” kelimelerinin baş harflerinden turetilen isimle anılmıştır (1 ).
Cocuklarda nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı tanısında Ailesel Akdeniz Ateşinin de icinde bulunduğu periyodik ateş sendromları goz onune alınmalıdır. PFAPA sendromu icin spesifik laboratuar testleri olmadığından , enfeksiyon gibi ateşin diğer olası nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tanı alır.
Ortalama 5 gun (3-6 gun ) suren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan ust solunum yolu enfeksiyonu bulguları , aftoz stomatit ve yuksek ateş (38-41o C ) ataklarıyla kendini gosterir (2- 4 ). Ateş ataklarının genellikle duzenli gorulmesi nedeniyle , coğu zaman aile bir sonraki atağın ne zaman ortaya cıkacağını tahmin edebilir (5 ).

PATOFİZYOLOJİ

Etyolojide viral ve otoimmun mekanizmalar ileri surulmekle beraber , kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6 ). Hastalığın oluş mekanizmasında sitokin regulasyon bozukluklarından şuphenilmektedir. Ataklar sırasında TNF –alfa , IFN – gama ve IL-6 seviyelerinde artış olması inflamasyon durumun yansıtmaktadır (1,5 ). Oral lezyonların patogenezinde lokal olarak dokuda artmış bulunan IL-2 , IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolu olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarının antijenlerine ya da epitoplarına karşı immunolojik cevapta beklenmeyen aşırı bir yanıt olabileceği one surulmuştur (6 ). Asemptomatik donemde, serum IL-1β, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere gore onemli olcude artmıştır. Intracellular TNF-a synthesis was not elevated at any time point.Anti-inflamatuar IL-4 , IL-10 gibi sitokinlerin serum duzeyi ise kontrol grubuyla karşılaştırıldığında duşuk bulunmuştur. Febril ataklar arasında bile pro-inflamatuar sitokinlerde gozlenen bu artış, surekli pro-inflamatuar sitokin salınımı ve azalmış bir anti-inflamatuar yanıt nedeniyle PFAPA sendromunda immun sistemde bir disregulasyon olduğunu duşundurmektedir (8). Steroidlerin ateş ataklarını giderebilmesi nedeniyle hastalığın inflamatuar surec sonucunda ortaya cıktığı savını destekler. Hastalığa yol acması olası genin saptanması amacı ile yapılan tum genetik calışmalar sonucsuz kalmıştır. Yalnızca İsrail’de yapılan bir calışmada PFAPA’lı hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonların yuksek oranda gorulduğu bildirilmiştir (9).
PFAPA’lı cocuklar ile ilgili onemli bir veri de ailesel gecişin olmamasıdır. Tıp kaynakcasında nadiren kardeş olgular bildirilse de tam bir ailesel geciş gosterilememiştir (10).

KLİNİK

PFAPA sendromunda , ateş her epizotta bulunmakla birlikte diğer uc bulgu olan farenjit , aftoz stomatit ve servikal lenfadenopati aynı epizotta gorulmeyebilir. Literaturde ateş dışında en sık gorulen bulgunun servikal lenfadenopati ( % 88) olduğu , bunu farenjit (%72) ve aftoz stomatitin (%70 ) izlediği bildirilmiştir. Ateş atakları aniden ortaya cıkar. Sıklıkla da ateş duşurucu ve antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Ateş coğunlukla 39 oCderecenin uzerindedir. Kısa sureli duşuşler olsa da genellikle hep yuksek kalır. PFAPA hastalığına ait en onemli bulgulardan birisi de ateşin yuksek olmasına karşın cocuğun genel durumunun coğunlukla bozulmamasıdır. Bu bulgu hastalığın enfeksiyonlarla ayırıcı tanısının yapılmasında oldukca yararlıdır. Ateş ortalama 3-5 gunluk sureden sonra kendiliğinden duşer. Hastalığın tek gecici tedavi yontemi olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat icinde ateş hızla duşer ve kaybolur. Bir sonraki atağa dek ateş normal duzeylerde kalır (5). Atak sırasında hastaların tumunde boynun her iki tarafında zincir şeklinde yer alan ağrılı ve iri lenfadenopatiler gorulur. Lenfadenopatiler cenenin hemen altından başlar ve on servikal zincir boyunca yayılır. Servikal bolge dışında vucudun başka yerlerinde lenfadenopati gorulmesi bu sendromun bir ozelliği değildir (11-12 ). Hastaların coğunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks uzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kulturu ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır, kullanılan kortikosteroid tedavisinin ardından kriptler hızla kaybolur (11-12). Aftoz ulser ise en sık gozden kacan bulgudur. Minor aft karekterinde olup genellikle hafif ağrılıdır ve iz bırakmadan iyileşir (4) . Aftoz lezyon , non-keratinize mukozada inflamasyonlu kırmızı sınırı olan oval , beyaz veya sarı renkte oral ulser olarak gorulur (13) . Diğer belirtiler arasında baş ağrısı , karın ağrısı, bulantı, kusma , terleme , titreme , kranial norit ve nadiren artralji gorulebilir. PFAPA’lı cocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakınmalar gorulurken artrit bulgusuna hic rastlanmaz (14 ) . Bazı hastalarda hepatosplenomegali de gorulebilir. Diğer temel ozellik ise ataklar arasında hastanın tamamen sağlıklı olmasıdır (9) .

PFAPA sedromunun sıklığı bilinmemekle birlikte sanıldığından daha yaygın olduğu duşunulmektedir. Mevcut kanıtlara gore bu sendromla ilişkili coğrafik veya etnik faktorler saptanmamıştır. Tekrarlayan ateş atakları yıllarca surebilir, ancak cocuk buyudukce bu atakların arası acılmaktadır (5-10 ). Vakaların coğu beş yaşın altında olup , erkeklerde daha sık gorulmektedir.(15). Sendromun bazı cocuklarda kronik olmasına rağmen genellikle 4 ile 8 yıl icinde kendiliğinden iyileşir. Bugune kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun donem sekel bildirilmemiştir ve bu hastalar yaşları ile uyumlu normal buyume ve gelişme eğrilerine sahiptir.(4-6).Hastalık bazen erişkin donemine taşınabilir ve erişkinlerde de benzer klinik bulgular ortaya cıkabilir (16 ).

Şimdiye kadar yayımlanmış en geniş serilerde (Thomas ve Padeh ve ark. nın calışması ) saptanan klinik bulgular Tablo 1 ‘ de ozetlenmiştir.

LABORATUVAR

Hastalığa ozgu belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lokosit sayısı ( tipik olarak < 13000 mm3 ) ve eritrosit sedimentasyon hızı (genellikle < 60 mm /saat ) mevcut iken , ataklar arasında bu tetkikler normale donmektedir (5) . PFAPA sendromu olan cocuklarda febril epizotlar sırasında CRP duzeylerinde artış olması inflamatuar mekanizmaların surece dahil olduğunu gostermektedir.(17). Hastaların coğunun tonsillit nedeniyle calışılan streptokok icin yapılan boğaz kulturleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artış gorulebilir . Ayrıca ayırıcı tanı acısından Ig’ler , Ig G alt grupları , antinukleer antikor, C3, lenfosit CD4/CD8 oranı , Epstein –Barr virus ve adenovirus serolojisi calışılmalıdır.

AYIRICI TANI

PFAPA ‘ ya ozgu spesifik semptomlar olmadığından ve sıklıkla diğer sendromlara benzer klink bulgular gosterdiğinden PFAPA nın gercekten ayrı bir klinik durum olup olmadığı konusunda tartışma soz konusudur. PFAPA tanısı dikkatli bir oykuye ve detaylı muayeneye dayanmalıdır. Yakın takip ciddi bir hastalığın diğer var olan semptomlarının erken surecte belirlenmesine yardım edecektir.

Ateş cocukluk cağının onemli bir bulgusu olup en sık olarak viral ust solunum yolu enfeksiyonları sırasında gorulebilir (2). Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı tanıda enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar ( Behcet Hastalığı , Juvenil Romatoid Artrit ) ; konjenital veya kazanılmış immun yetmezlik hastalıkları (hipogamaglobulinemi , IgG alt grup eksikliği , hiper IgM sendromu , hiper IgE sendromu , siklik notropeni ve AIDS ), ceşitli endokrin ya da metabolik bozukluklarının da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır.

Ateşin belirli zaman aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda periyodik ateş sendromları duşunulmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında , tekrarlayan ateşli donemler arasında en az yedi gun bulunması ve altı aylık bir zaman dilimi icinde en az uc sefer ateşli donemin gorulmesi ortak bulgudur. Ateşsiz ara donemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.(3). Periodik ateşe neden olan tablolar arasında PFAPA sendomu , HiperIg D senromu (HIDS ) , Tumor nekroz faktoru ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS ), Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF ), Ailesel soğuk urtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS ) ile siklik notropeni sayılabilir (19).

TEDAVİ

PFAPA’lı cocuklarda 3-4 gunluk atak doneminde yuksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik tedavisine yanıtsızdır. Hastalardaki yuksek ateş seviyesi ateş duşurucu (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez.Kendiliğinden duzelme genellikle beş gun icinde gorulmektedir (3-5 ). Bununla beraber glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukca etkilidir. Atağın herhangi bir zamanında verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg /kg /gun ) ya da yarı omru daha uzun olan betametazon 0.3 mg/kg/gun kullanımı ile dramatik olarak 2 ile 4 saatte klinik duzelme tanısal bir kriter olarak kullanılabilir (5). Bazı merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak arası suresinin uzatılmasında orta derece başarı sağlanmıştır. İmmunomodulator ozelliği de bulunan simetidinin supresor T hucrelerini baskıladığı , notrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettiği duşunulmektedir(20). Ayrıca kolşisinin de atakların arasının acılmasında etkili olduğu bildirilmektedir ( 21) .Tonsillektomiyle de cocukların bazılarında atakların onune gecilmiş , ancak butun vakalarda başarı sağlanamamıştır (4,17 ). Başarı sağlanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme eğilimi taşıdığından , semptomlardaki duzelme cerrahi işleme bağlanmayabilir. Thomas ve ark.’nın yaptığı calışmadaki toplumda tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ; steroid tedavisi %90 , tonsillektomi %75 , tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.

SONUC

Sonucta tekrarlayan yuksek ateş, aftoz stomatiti ve lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanımına rağmen klinik fayda saptanmayan olgularda PFAPA sendromunu akla getirmemiz gerektiğini vurgulamak istedik.

Tablo 1 : PFAPA sendromunda gorulen klinik bulgular

Semptom Thomas kriterleri (4) Padeh kriterleri (5)
( %) (%)
Ateş 100 100
Tonsillit 72 100
Kırıklık - 100
Servikal lenfadenopati 88 100
Aft 70 68
Başağrısı 60 18
Karın ağrısı 49 18
Artralji 79 11
Uşume hissi 80 -
Oksurme 13 -
Bulantı 32 -
İshal 16 -
Urtiker 9 -

KAYNAKLAR :

1. Marshall GS, Edwads KM , Butler J ,Lawton AR. Syndrome of periodic fever ,pharyngitis,and apthous stomatitis. J Pediatr 1987 ;110:43-6
2. Frenkel J, Kuis W.Overt and occult rheumatic diseaes: the child With chronic fever . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ;16: 443-69
3. John , CC, Gilsdorf JR .Recurrent fever syndrome in children . Ped İnfect Dis J 2002;21:1071-7
4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AREdwards KM. Pediatr 1999;135:15-21.
5. Padeh S, Brezniak N ; Zemer D . Periodic fever , aphtous stomatitis ,pharyngitis, and adenopathy syndrome :clinical charactericticics and outcome . J. Pediatr 1999 ;135:98-101 .
6.Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000 ; 563-6
7,.Aridogan BC, Yıldırım M Baysal , V Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10 ,IL-12 , IL- 13 ,and IFN- gamma in Behcet s diseaes . J Dermatol 2003 31:236-9
8. Diana Tasher, Michal Stein, Ilan Dalal, Eli SomekhActa Paediatr Suppl 97(8):1090.
9. Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009
10. Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28: 254-5.
11. Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
12. 2006; 102: 35-9. Feder HM Jr .Periodic fever , aphtous stomatitis, phryngitis, and adenitis : a clinical review of a new stndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12: 253-6
13. Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33: 200-7.
14. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
15. Long SS. Syndrome of periodic fever ,aphtous stomatitis,phryngitis and adenitis (PFAPA) :clinial review of a new syndrome . Curr Opin Pediatr 2000 ;135;1-5
16. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10: 358-60..
17. Hernandez – Bou S ,Giner M ; Plaza AM , Sierra JI,Martin Mateos MA , PFAPA syndrome : with regal to case. Allergol İmmunopathol 2003 ; 31: 236-9.
18. Feder H. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6.
19. Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46: 354-356.
20. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with apthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis . Pediatr Infect Dis J 1992 ;11:318-21
21. Leong SC , Karkos PD , Apostolidou MT . Is there a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome ? A systematic review .Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006 ; 70 :1841-5











[h=2]Bursa Cocuk Doktorları uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]