Uremeye yardımcı teknikler (UYT)'deki guncel ilerlemelere rağmen, nonobstruktif azoospermi (NOA) olgularının tedavisi halen problem olma ozelliğini taşımaktadır. Testislerden elde edilen spermatozoaların intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)'nda kullanılmalarıyla ilk gebeliklerin bildirilmesini takiben, NOA olgularının tedavilerinde de yeni bir donem başlamış oldu. Yine de, TESE tekniğinde son yıllarda elde edilen ilerlemeler neticesinde bu olguların %24-81'inda spermatozoa elde edilebilmesine ve %18 ile 38 arasında gebelik sağlanabilmesine rağmen, testis biyopsilerinde şiddetli bozulma bulunan erkeklerin %58-76'sında, sperm elde edilmesinde başarısız kalınmaktadır (1,2). Coğu olguda oosit toplanması (OPU) ile eşzamanlı planlanan TESE işleminde başarısız kalınması, kadında hiperstimulasyon gibi morbiditesi yuksek komplikasyonlarla karşılaşılma riskini de beraberinde getirmektedir. Bundan kacınmak icin ICSI'den once tanısal amaclı TESE yapılması ve bulunan spermin ileride kullanılmak uzere dondurularak saklanması onerilmiş, ama cok az sayıda hucrenin bulunması durumunda dondurma-cozunme sonrası bu hucrelerin kaybı sorunu ortaya cıkabilmektedir. Aynı zamanda, elde edilen yetersiz kalitedeki spermatozoa ile fertilizasyon ve gebelik başarıları da duşuk kalmaktadır.
TESE kararı verilen bir olguda başarıyı artırmaya yonelik dikkat edilmesi gereken bazı hususlar vardır. Oncelikle TESE tekniği ele alınmalı. Uygulama alanı gittikce genişleyen mikroTESE yontemi, ICSI gunu yapılan TESE sırasında spermatozoa bulamama olasılığına karşı hem hucre bulma şansını arttırmakta, hem de coklu biyopsilemenin potansiyel zararlarından kişiyi korumaktadır. Burada amac; komplet spermatogenez icerebileceği daha onceki calışmalarda ortaya konmuş olan, diğerlerinden daha dolgun ve daha opak-beyaz tubullerin, ameliyat mikroskobu altında, x25-30 buyutmede secilerek cıkarılmasıdır. Fibrotik alanlar ve Sertoli cell-only tubulleri arasında boyle tubuller kolaylıkla ayırt edilebilirler (3). Mikrocerrahi yontemle yapılan TESE, testislerden spermatozoa elde etme oranlarını, standart TESE ile karşılaştırıldığında %16.7-45'den %42.9-63.6'a cıkarmıştır (4,5). TESE sırasında ameliyatın mikroskop kullanılarak yapılması hem vaskuler travmayı minimalize ederek testis icerisinde hematom gelişme riskini ortadan kaldırır hem de cıkarılan doku volumunu anlamlı olcude azaltır.
MikroTESE uygulamasında hucre elde etme başarısı sadece teknik beceriye değil, cıkarılan doku orneklerinin laboratuvarda hazırlanma uğraşına da bağlıdır. Testikuler doku ornekleri hazırlanırken yeterli sure ayrılması ve enzimatik yontemlerin eklenmesi konusunda da olumlu sonuclar bildirilmektedir (3).
Hipogonadotropik hipogonadizim (HH); infertil erkeklerin yaklaşık %1'inde gorulur. Olguların tamamına yakınında azoospermi soz konusudur. Gonadotropinlerle tedavisi mumkun olmakla birlikte, spermatogenezin normale donmesi icin en az 2 yıl surdurulmesi gerekir. Ejakulatta sperm cıkmasını sağlamaya yonelik tedavinin uzun zaman gerektirmesi hastalarda gerek ekonomik gerekse psikolojik bakımdan onemli problemler yaratmaktadır. Oysa ejakulatta cıkmadan once testislerde spermatozoanın gorulmesi daha erken gercekleşebilir. İlk olarak Meseguer ve ark., HH bulunan 30 yaşında azoospermik bir erkekte, gonadotropinlerle replasman tedavisini takiben, ejakulatta gorulmemesine rağmen TESE ile testislerden motil spermatozoa elde etmeyi başarmışlardır (6). Arkasından, gonadotropin tedavisine rağmen azoospermik kalan 15 HH'li infertil erkeği takip eden daha geniş bir seride de, TESE ile %73'unde spermatozoa elde edilmiş olup, ICSI sonrası toplam 17 siklusta %20 gebelik sağlanabilmiştir (7). Netice olarak, HH'ye bağlı azoospermik erkeklerde 3-6 ay gonadotropin replasman tedavisi yapılmasını takiben, eğer ejakulatta sperm cıkmıyorsa daha fazla beklenmeksizin TESE yontemine gecilerek, ICSI'de kullanılmak uzere testislerde spermatozoa aranılabilir.
Yuksek FSH ile seyreden testikuler yetmezlikli azoospermi olguların tedavisinde bir diğer yaklaşım ise yakın tarihte Cornell grubundan Schlegel ve ark. tarafından, Klinefelter sendromlu erkeklerde bildirilmiştir (8). Boyle erkekler arasında yuksek FSH ve duşuk testosterona sahip olanlar 2-3 ay sureyle bir aromataz inhibitoru kullanılarak tedavi edilmişlerdir. Aromataz inhibitoru ile testosteron yanıtı alınamaması durumunda tedaviye hCG eklenerek devam edilmiştir. Sonucta, klasik uygulama ile %40-48 olan TESE ile spermatozoa bulma başarısı %72'ye yukselmiştir. NOA olgularındaki %58'lik orandan da yuksek bulunması, TESE oncesi testikuler androjenlerin uyarılmasının sonucu olumlu yonde etkileyebileceğini ortaya koymaktadır. Daha onceki calışmalarda da belirtildiği gibi, testosteron/ostrojen oranının belirli bir eşik değerin altında kalması durumunda spermatogenez bozulabilmektedir (9). Aromataz inhibitorleri bu olgularda seminal parametrelerde kantitatif olarak anlamlı duzelme sağlayabilirler.
Azoospermik olup, FSH tedavisinden fayda goren bir diğer hasta grubu ise primer FSH yetmezlikli olgulardır. Serum FSH değerleri alt sınırda olan boyle erkeklerde FSH tedavisi ile seminal parametreler duzelebilir ve gebelik beklenebilir (10,11,12).
Hasarlı olarak adlandırılan,denature ve fragmante DNA taşıyan spermatozoa oranlarının sperm parametrelerindeki bozulma ile anlamlı bir ilişki gosterdiği, infertil erkeklerde daha yuksek oranlara cıktığı gosterilmiştir (13). Tup bebek programına alınan erkelerde semen parametreleri ile DNA integritesi arasında negatif korelasyon bulunmaktadır (14). Dolayısıyla, spermatogenez bozukluğuna bağlı NOA'de testislerden elde edilen az sayıda spermin kullanıldığı ICSI olgularında DNA hasarlı spermatozoanın oosite enjekte edilme riski de artacaktır. Gercekten de, gebelik elde edilemeyen TESE sperminde DNA hasarlı spermatozoa oranları, gebelik gorulenlere gore %68 daha fazla bulunmuştur (15). Benzer şekilde Lopes, DNA hasar sıklığı ile ICSI sonrası fertilizasyon oranları arasında anlamlı olcude negatif bir ilişkinin varlığına dikkat cekmektedir (16). Fertilizasyon oranı %20'nin altında kalan olguların %75'inde spermleri ileri derecede (>%25) DNA kırığı icermekteyken, fertilizasyon arttıkca (>%80) hasarlı sperm taşıyan olgu sayısı da azalmaktadır. İlginc olarak, ICSI sırasında normal morfolojide sperm secilmiş olsa bile fertilizasyon oranları duşuk kalmaktadır. Yine de bu konuda henuz bilgilerimiz kısıtlıdır. Aksine bulgular da mevcut olup, yuksek oranda DNA hasarlı sperm iceren semen ornekleri kullanılarak yapılan ICSI olgularında eğer morfolojisi normal spermatozoa enjekte edilmişse, fertilizasyon ve gebelik oranlarının DNA hasarlı sperm oranları ile ilişkili olmadığı da onerilmiştir (17).
Sperm kromatin hasarlarının tedavisinde FSH kullanımı cok sayıda calışmada araştırılmıştır. İnfertil erkeklerde FSH tedavisinin sperm genetik yapısında morfolojik bozuklukları azaltıcı etkisi bulunduğu ultrastrukturel calışmalarda ortaya konmuştur. Kısıtlı sayıda olmakla birlikte prospektif, kontrollu, randomize calışmalarda, ICSI oncesi erkeğin FSH ile tedavi edildiği ciftlerde implantasyon oranlarında anlamlı duzelme kaydedilmiştir (18). Ben-Rafael ve ark., prospektif, randomize, crossover planlanan calışmalarında, normogonadotropik erkeklerde FSH tedavisinin fertilizasyon oranlarını artırıcı etkisini spermin subselluler komponentlerindeki duzelmeye bağlamaktadır (19). Elimizdeki verilere dayanılarak normogonadotropik NOA olgularında, TESE ile zaten az sayıda elde edilebilecek spermatozoanın kalitesini duzeltmeye yonelik FSH tedavisi, uygulanabilirliliği olan bir secenek olarak gorulmektedir.
Normogonadotropik olup, testis histolojisinde maturasyon duraklaması bulunmayan, hipospermatogenez olgularında FSH ile stimulasyonun, sperm sayısında anlamlı artış yaptığı değişik calışmalarda ortaya konmuştur (20,21). Benzer şekilde bir secim kriteri uygulandığında, FSH'sı normal azoospermi olgularında, eğer patoloji hipospermatogenez ya da fokal spermatogenetik odakların varlığı ise, FSH stimulasyonu, TESE ile matur spermatozoa elde etme oranlarını anlamlı derecede artırabilmektedir (22). Diğer yandan, DAZ, BPY2, ve CDY1 bolgelerinde Y-kromozom delesyonlu azoospermik bir olguda da, rekombinan FSH ile ejakulatta spermatozoa cıktığı, ICSI sonucu ikiz bebeklerin doğduğu bildirilmiştir (23).

Sonuc olarak, NOA olgularında serum FSH, LH, testosteron ve ostradiol duzeylerine gore erkeğin hazırlanmasını takiben mikroTESE yapılması ve cıkarılan doku orneklerinin dikkatli bicimde laboratuvarda hazırlanması ile sperm elde etme şansının artabileceği goz onune alınmalıdır.
1. Schlegel PN: Sperm retrieval techniques for assisted reproduction. Inf Reprod Med Clin North Am 1999; 10: 539-543.
2. Tournaye H, Camus M, Vandervorst M, et al: Sperm retrieval for ICSI. Int J Androl 1997; 20: 69-72.
3. Aydos K, Yaman O. Mikro-Testikuler sperm ekstraksiyonu tekniği. Uroloji Bulteni 16; 5-10, 2005.
4. Aydos K: Testikuler sperm ekstraksiyonu ile spermatozoa elde etmede mikrocerrahi yontem ve coklu biyopsi alma yonteminin karşılaştırılması. Uroloji Bulteni 2001; 12: 181-184.
5. Colpi GM, Piediferro G, Nerva F, Giacchetta D, Colpi EM, Piatti E. Sperm retrieval for intra-cytoplasmic sperm injection in non-obstructive azoospermia. Minerva Urol Nefrol. 2005 Jun;57(2):99-107.
6. Meseguer M, Garrido N, Remohi J, Pellicer A, Gil-Salom M. Testicular sperm extraction (TESE) and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in hypogonadotropic hypogonadism with persistent azoospermia after hormonal therapy. J Assist Reprod Genet. 2004 Mar;21(3):91-4.
7. Fahmy I, Kamal A, Shamloul R, Mansour R, Serour G, Aboulghar M. ICSI using testicular sperm in male hypogonadotrophic hypogonadism unresponsive to Gonadotrophin therapy. Hum Reprod. 2004 Jul;19(7):1558-61.
8. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success of testicular sperm injection and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):6263-7.
9. Pavlovich CP, King P, Goldstein M, Schlegel PN. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men. J Urol. 2001 Mar;165(3):837-41.
10. A. Al-Ansari, T. Khalil, Y. Kelani and C.H. Mortimer, Isolated follicle-stimulating hormone deficiency in men: successful long-term gonadotrophin therapy. Fertil Steril 42 (1984), pp. 618–626.
11. G. Mozaffarian, M. Higley and C. Paulsen, Clinical studies in an adult male patient with "isolated follicle stimulating hormone (FSH) deficiency". J Androl 4 (1983), pp. 393–398.
12. Giltay JC, Deege M, Blankenstein RA, Kastrop PM, Wijmenga C, Lock TT. Apparent primary follicle-stimulating hormone deficiency is a rare cause of treatable male infertility. Fertil Steril. 2004 Mar;81(3):693-6.
13. Zini A, Bielecki R, Phang D, Zenzes MT. Correlations between two markers of sperm DNA integrity, DNA denaturation and DNA fragmentation, in fertile and infertile men. Fertil Steril 2001;75(4):674-7.
14. Sun JG, Jurisicova A, Casper RF. Detection of deoxyribonucleic acid fragmentation in human sperm: correlation with fertilization in vitro. Biol Reprod 1997;56(3):602-7.
15. Thompson-Cree ME, McClure N, Donnelly ET, Steele KE, Lewis SE. Effects of cryopreservation on testicular sperm nuclear DNA fragmentation and its relationship with assisted conception outcome following ICSI with testicular spermatozoa. Reprod Biomed Online. 2003 Oct-Nov;7(4):449-55.
16. Lopes S, Sun JG, Jurisicova A, Meriano J, Casper RF. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation is increased in poor-quality semen samples and correlates with failed fertilization in intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 1998;69(3):528-32.
17. Host E, Lindenberg S, Smidt-Jensen S. The role of DNA strand breaks in human spermatozoa used for IVF and ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand 2000l;79(7):559-63.
18. Ashkenazi J, Bar-Hava I, Farhi J, Levy T, Feldberg D, Orvieto R, Ben-Rafael Z. The role of purified follicle stimulating hormone therapy in the male partner before intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 1999 Oct;72(4):670-3.
19. Ben-Rafael Z, Farhi J, Feldberg D, Bartoov B, Kovo M, Eltes F, Ashkenazi J. Follicle-stimulating hormone treatment for men with idiopathic oligoteratoasthenozoospermia before in vitro fertilization: the impact on sperm microstructure and fertilization potential. Fertil Steril 2000 Jan;73(1):24-30.
20. Foresta C, Bettella A, Ferlin A, Garolla A, Rossato M. Evidence for a stimulatory role of follicle-stimulating hormone on the spermatogonial population in adult males. Fertil Steril. 1998 Apr;69(4):636-42.
21. Foresta C, Bettella A, Merico M, Garolla A, Ferlin A, Rossato M. Use of recombinant human follicle-stimulating hormone in the treatment of male factor infertility. Fertil Steril. 2002 Feb;77(2):238-44.
22. Aydos K, Unlu C, Demirel LC, Evirgen O, Tolunay O. The effect of pure FSH administration in non-obstructive azoospermic men on testicular sperm retrieval. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 May 1;108(1):54-8.
23. Selman HA, Cipollone G, Stuppia L, De Santo M, Sterzik K, El-Danasouri I. Gonadotropin treatment of an azoospermic patient with a Y-chromosome microdeletion. Fertil Steril. 2004 Jul;82(1):218-9.

[h=2]Ankara Urolog uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]