ANORMAL SMEAR TESTİ VE RAHİM AĞZI KANSERİ ONCU LEZYONLARININ YONETİMİ

Serviks (rahim ağzı) kanseri jinekolojik kanserler arasında gelişmiş ulkelerde ikinci en sık, gelişmekte olan ulkelerde ise en onde gelen kanserden olum nedenidir. Gorulme sıklığı ve olum oranları son 50 yılda belirgin olarak azalmış olsa da; halen dunya capında onemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Sıklık ve olum oranlarındaki azalmadan etkili tarama programları ve kanser oncusu (pre-invaziv) hastalıkların etkin şekilde tedavisi sorumlu tutulmaktadır.
Anormal pap-test (smear) sonuclarına genel olarak baktığımızda taranan toplumun yaklaşık %4.5’inde ASC (ASC-US ve ASC-H), %1.5’inde LSIL, %0.5’inde HSIL, %0.3’unde AGC/AIS ve %0.02’sinde kanser saptanmaktadır. (Breast & Cervical Cancer Early Detection Program raporu’na gore ise anormal smear sıklığı yaklaşık %6’dır).

Sitolojik Anormalliklerde Hasta Yonetimi

ASCUS
ASC-US (diğer adıyla Borderline smear) pap-smear’lerde en sık rapor edilen sitolojik (hucresel) anormalliktir (ortalama %4). ASC-US olgularının %86’sında Human Papilloma Virus (HPV) pozitiftir. Biyopsi yapıldığında ortalama %10 olguda Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) 2/3 ve %0.1-0.2 olguda serviks (rahim ağzı ) kanseri tespit edilir.
ASCCP (American Society of Colposcopy and Cervical Pathology)’nin rehberine gore ASC-US’lu kadınların başlangıc yonetimi 3 şekilde olabilir: direkt olarak Kolposkopi yapma, HPV-DNA testi yapma veya sitoloji (smear) tekrarı (6. ve 12. aylarda). Doğurganlık cağındaki kadınlarda onerilen başlangıc yaklaşımı HPV-DNA testi uygulanması ve HPV pozitifse kolposkopi yapılmasıdır. Eğer kolposkopide CIN lezyonu saptanırsa ASCCP rehberinin onerdiği şekilde yaklaşımda bulunulur, CIN saptanmazsa HPV pozitif olgular sitoloji (6. ve 12. aylarda) veya HPV-DNA testi (12. ayda) ile takip edilir. Takipte ≥ ASC-US veya HPV (+) ise kolposkopi tekrarlanır, testler negatif ise rutin taramaya gecilir (Bkz. rutin tarama icin American Cancer Society’nin ve ACOG’un onerilerine).
Post-menopozal (menopoz sonrası) ASC-US’lu olgularda en uygun başlangıc yaklaşımı, intra-vaginal (vajinaya uygulanan) ostrojen tedavisi sonrası (tedavi tamamlandıktan 1 hafta sonra) smear tekrarı olmakla birlikte, hemen kolposkopi veya HPV-DNA testi de kabul edilebilir yaklaşımlardır.
Yuksek kendiliğinden iyileşme (klirens) oranları nedeniyle; adolesanlar yani ergenler (≤20 y)’de 12 ay sonra smear tekrarı onerilen yaklaşımdır (Adolesan LSIL’de de aynı yaklaşımda bulunulur). Bu smear’de ≥ HSIL saptanırsa kolposkopi yapılır. ASC-US veya LSIL rapor edilirse 12 ay sonra tekrar sitoloji yapılır. Bu sefer ≥ ASC-US rapor edilirse kolposkopi uygulanır; negatif smear varsa rutin taramaya gecilir.

ASC-H
ASC-H, ASC-US’dan daha olumsuz bir durumu cağrıştırmalıdır. Bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınlara biyopsi yapıldığında %24-94 (ort %50) oranında CIN 2/3 saptanmaktadır. Diğer taraftan bu olgularda HPV pozitiflik oranı ASC-US’a gore daha duşuktur (%60-85). Bu nedenlerle başlangıc yonetiminde HPV-DNA testi’nin rolu yoktur ve onerilen başlangıc yaklaşımı hemen kolposkopi uygulamasıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US’da olduğu gibi sitoloji veya HPV-DNA testi ile takibe devam edilir.

LSIL
LSIL ikinci en sık (%1.5) rapor edilen sitolojik anormalliktir. Biyopside olguların yaklaşık %50’sinde CIN 1, %20’sinde CIN 2/3, %0.1’inde ise kanser saptanır. %85 olgu HPV pozitiftir. Kolposkopi (ve yonlendirilmiş biyopsi) onerilen başlangıc yaklaşımıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US ve ASC-H’da olduğu gibi sitoloji veya HPV DNA testi ile takip edilir.
LSIL’li gebelerde kolposkopi doğum sonrasına ertelenebilir. Eğer kolposkopi yapılmış ve CIN 2/3 saptanmamışsa post-partum (doğum sonrası) izleme bırakılır. Postmenopozal olgular ASC-US gibi yonetilir. Adolesanlarda ise tercih edilen yaklaşım sitolojik takiptir; sadece takipte anormallik devam ediyorsa (persistans), HSIL saptanırsa ve kanser şuphesi varsa kolposkopi yapılır.

HSIL
Ortalama HSIL sıklığı %0.5 olup bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınların %70-75’inde CIN 2/3 ve %1-2’sinde kanser saptanır. HSIL’de onerilen başlangıc yaklaşımı hemen kolposkopi+ECC (endoservikal kuretaj)’dır. LEEP yapılmak suretiyle “See & treat” (gor ve tedavi et) yaklaşımı da uygulanabilir. Kolposkopi yeterli ise ve CIN 2/3 saptanmazsa gozlem (1 yıl sureyle 6 ay aralarla kolposkopi ve sitoloji ile gozlem) ya da LEEP yolu secilebilir (Ya da 3.bir alternatif olarak sitoloji, biopsi ve kolposkopi sonucları tekrar gozden gecirilir). Gozlem yolu secilmiş ise iki vizitte de negatif sitoloji elde edilirse rutin taramaya gecilir, vizitlerin herhangi birinde HSIL saptanırsa LEEP yapılır. Kolposkopi yeterli değilse mutlaka LEEP yapılmalıdır.
Gebelerde CIN 2/3 ve kanser kuşkusunda sadece kolposkopik biopsi onerilir (ECC kontrendikedir, yapılmaz). Gebelerde (CIN 2/3 saptansa bile) doğuma kadar kolposkopi tekrarı gerekmez.
Adelosanlarda biyopsi-konfirme CIN 2/3 saptanmadıkca tedavi onerilmez. “Gor ve Tedavi et” yaklaşımı erişkin HSIL’in aksine adolesan HSIL’de uygun bir yaklaşım değildir.

Glanduler Hucre Anormallikleri (AGC, AIS, Adenokarsinom)
AGC, pap-smear’lerin ortalama %0.3’unde rapor edilen sitolojik anormalliktir. Fakat pap-test’in glanduler (bez hucresi) anormallikleri gostermedeki sensitivitesinin daha duşuk (%50-72) olduğu akılda bulundurulmalıdır. Pap-smear’de AGC rapor edilen kadınların biyopsilerinde %8.5 CIN 1, %11 CIN 2/3, %3 AIS, %1.5 endometrial hiperplazi (rahim icinde anormal hucresel artış) ve %5.2 oranda kanser saptanmıştır (AGC-NOS smear’lerin ortalama %20’sinde CIN 2/3, AIS veya kanser saptanır) (bu oran AGC-favor neoplasia grubunda %25-95 arasında değişmektedir). Pap-smear’lerde AIS daha nadir olarak rapor edilmekle birlikte bu sitolojik anormallik %60 oranda endoservikal AIS, %40 oranda ise invaziv servikal Adenokanser anlamına gelmektedir. Ayrıca AIS olgularının %50’si eşlik eden skuamoz lezyona da sahiptir.
AGC sitolojisi rapor edildiğinde; eğer “Atipik Endometrial Hucreler” diye spesifize edilmiş ise endometrial ve endoservikal biopsi ile başlanır. Endometrial patoloji saptanmazsa kolposkopi yapılır. Diğer tum kategorilerde kolposkopi + HPV DNA testi + ECC +/- endometrial biopsi ile başlanır (endometrial biopsi >35 Y’da, kanaması olanlarda ve AIS rapor edilenlerde mutlak gerekli).
AGC-NOS rapor edilenlerde biyopside glanduler lezyon veya CIN saptanırsa uygun şekilde tedavi yaklaşımında bulunulur. Biopside lezyon (glanduler veya skuamoz) saptanmazsa HPV durumuna gore hareket edilir (HPV durumu bilinmeyenler 6 aylık aralarla toplam 4 kez yapılan sitoloji tekrarı ile takip edilir, HPV negatif olanlar 12. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilir, HPV pozitif olanlar 6. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilirler. Testlerde ASC veya daha şiddetli anormallik rapor edilirse veya HPV pozitif gelirse Kolposkopi yapılır, her iki test de negatif gelirse rutin taramaya gecilir). Eğer başlangıc sitolojik tanı AGC-favor neoplasia veya AIS ise ve biopside invaziv hastalık saptanmazsa diagnostik eksizyonel prosedur uygulanır.
Ozellikle AIS olgularında diagnostik (tanısal) eksizyonel prosedur olarak LEEP yerine soğuk konizasyon (CKC) onerilir. LEEP yuksek oranda pozitif marjin (cerrahi kenar) durumu ile ilişkili bulunmuştur (AIS’li olguda marjin pozitif gelirse bu %25 reziduel AIS ve %2 reziduel kanser anlamı taşımaktadır). Marjin pozitif olgularda histerektomi (rahim alınması ameliyatı) yapmadan once invaziv kanseri ekarte edebilmek icin tekrar CKC onerilir. Fertilite arzusu olmayan AIS olguları histerektomi ile tedavi edilirken; fertilite arzusu olanlar 6 ay aralarla biyopsi yapılmak suretiyle takibe alınabilirler.

Anormal Smear’de ve Kanser Oncusu Lezyonlarda Tedavi Yontemleri

Genel Prensipler

Pre-invaziv servikal lezyonların tedavi yaklaşımları tedavisiz izlem seceneğini saymazsak 4 ana başlıkta toplanabilir. Bunlar: lokal (yerel) ablatif tedaviler (Krioterapi, Lazer ablasyon, Elektrokoagulasyon), lokal eksizyonel (doku cıkaran) tedaviler (LEEP, lazer konizasyon, soğuk konizasyon), histerektomi, ve medikal (ilac ile) tedaviler’dir. Uygun secilmiş vakalarda ablatif ve eksizyonel tedavilerin kur oranları benzer olup %90-98 civarındadır. Eksizyonel tedavilerin histolojik inceleme icin spesmen (doku orneği) elde etme ve marjin değerlendirme avantajları vardır. ECC pozitif olgularda, glanduler lezyonlarda ve yuksek derece skuamoz (CIN 3) lezyonlarda ablatif tedaviler uygun değildir. Eksizyonel tedaviler sonrası genel olarak rezidual (arda kalan) hastalık oranı %45 kadar verilmektedir.
Lokal tedavilerin morbiditesine (olumsuz etkilerine) bakacak olursak; genel olarak eksizyonel yontemlerde morbidite biraz daha fazla gozukmektedir. Erken hemoraji (kanama) riski CKC’de %4-5, LEEP’de %1.3, lazer ablasyon ve krioterapide ise sırayla %1.7 ve %0 olarak verilmektedir. Uzun donem olumsuz etkiler acısından bakıldığında tum eksizyonel prosedurlerde gebelikle ilişkili morbidite (preterm doğum, PROM, servikal yetmezlik, LBW) ve servikal stenoz (rahim ağzı kanal darlığı) riskleri yaklaşık 2 kat artmaktadır. Kanıt duzeyi zayıf olan calışmalardan elde edilen bulgulara gore ablatif yontemler gebelikle ilişkili morbiditeyi artırmamaktadır.
Tedavi sonrası 6-10 hafta doku iyileşme surecidir; bu yuzden ozellikle ilk 6 haftada sitoloji onerilmez (iltihabi reaksiyon: sitolojik tanı gucluğu!). Reziduel hastalığı dışlamak ve olası rekurrensi (nuksu) saptamak icin hastalar duzenli olarak takip edilmelidir. Reziduel hastalığın tanısını tek pap-test ile koymak guc olduğundan seri takip gerekir. Takipte ilk pap-test 6.haftada yapılır (ve ilk yıl icinde 3 aylık periodlarla tekrarlanır, 2.yıl icinde 6 aylık periodlara cıkılır). Ayrıca yıllık HPV-DNA testi yapılır, cunku rekurrens HPV persistansı (devamlılığı) olan olgularda daha fazladır.

Krioterapi

Krioterapi, ektoservikste (rahim ağzının dış yuzeyinde) yerleşmiş kucuk lezyonların ablasyonunda (eritilmesinde) oldukca etkin olan basit, taşınabilir, ucuz, guvenli ve iyi tolere edilebilen bir yontemdir. Krioterapi probu dokuyu -85 ºC’ ye kadar ve 4-6 mm derinlikte soğutur. Soğuk etkisi ile hucrelerde dehidratasyon, kristalizasyon, membran (hucre zarı) proteinlerinin denaturasyonu, termal şok ve vaskuler staz meydana gelir. Bu yontemde genelde “double freeze” (dondurma-cozme-dondurma) tekniği kullanılır. Toplam işlem suresi 15-20 dk olup goreceli olarak zaman alıcıdır. Sıklık sırasına gore; kramp tarzında ağrı, uzun sureli (2-4 hafta) vaginal akıntı, spotting (lekelenme) tarzında kanama, nekrotik plak sendromu şeklinde sıralanabilir.

Lazer Ablasyon

Lazer ablasyon; pahalı, ekipman bakımı zor, eğitim gerektiren ve krioterapiye herhangi bir ustunluğu olmayan bir ablatif yontemdir. Gunumuzde elektrokoagulasyon da pek fazla kullanılmamaktadır.

LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure)/LLETZ

LEEP, en sık uygulanan ve en populer yontemdir. Bu yontemde Transformasyon Zonu-TZ (aktif hucresel değişim bolgesi) halka şeklinde eksize edilir (cıkartılır). Uygulaması kolay, zaman almayan (hasta hazırlandıktan sonra yaklaşık 1 dk) ve etkinliği yuksek (%91-98) bir yontemdir. Lokal anestezik (tercihen vazokonstruktif-damar buzucu- ajan iceren) uygulamasını takiben loop yonu saat 9→3 hizasında veya saat 12→6 hizasında olacak şekilde yaklaşık 1 cm derinlikte eksizyon uygulanır. Daha fazla endoserviks (rahim ağzı kanalı dokusu) cıkarılması gerekiyorsa ikinci bir halka (loop) daha alınır. Loop tek piyes halinde intakt olarak (şeklini bozmadan) cıkartılır ve saat 12 hizası işaretlenerek Patoloji’ye gonderilir (inceleme ve marjin değerlendirme icin patoloğa yol gostermek icin). İşlem sırasında lugol uygulaması (Schiller testi) displastik (anormal hucre iceren) alanları secebilmede yol gosterici olabilir. Cevre organlarda termal (ısı etkisi ile oluşacak) hasarlanmayı onleyebilmek icin LEEP sırasında metal spekulum kullanımından kacınılmalıdır. Ayrıca HPV partikullerinin uygulayıcı tarafından inhalasyonunu (solunmasını) onlemek icin de aspirator kullanılması onerilir. İşlem tamamlanınca Monsel solusyonu (ferric subsulfate), gumuş nitrat, tampon veya elektrokoterizasyon (Ball tip probla) yontemleriyle kanama alanları (varsa) kontrol altına alınır.
“See & treat” (gor ve tedavi et) yaklaşımı gozle gorulur lezyonlarda (CIN olmayan lezyon şuphesi!) ve LSIL’de (overtreatment-aşırıya kacan tedavi!) onerilmez. Bu yaklaşım erişkin HSIL’de kabul edilebilir (ort %10) negatif histolojik sonuc (overtreatment) ile uygun bir yaklaşım olabilir.

Soğuk Konizasyon (Cold-knife Conization-CKC)

Soğuk konizasyon, ozellikle LEEP kapasitesini aşan lezyonlarda (endoservikal yerleşimli lezyon, ECC pozitifliği veya 1,5 cm’den daha fazla endoservikal uzanım gosteren ektoserviks lezyonu) mikroinvazyon kuşkusunun olduğu durumlarda ve glanduler patolojilerde tercih edilir. Burada bisturi ile tabanı aşağıda, tepesi yukarıda olan bir koni şeklinde servikal doku cıkartılır. İşlem sonrası kanama (~%5) olasılığı olduğundan “pre-konizasyon serklaj” uygulaması onerilir. İnsizyon TZ’nun 3-4 mm dışından yapılır. Daha once de bahsedildiği gibi ozellikle geniş eksizyonlarda (>15 mm konizasyon) sonraki fertilite (doğurganlık) ve gebelik ile ilişkili morbidite artmaktadır.

Medikal (İlacla) Tedavi Yontemleri

Bunlar; Fotodinamik tedavi, 5-FU, Imiquimod, Retinoidler (Isotrenitoin) ve INF (α ve γ) tedavisi olarak sıralanabilir. Medikal tedavilerle ilgili olarak en iyi sonucların topikal INF uygulaması ile elde edildiği bildirilmektedir. Bununla birlikte, servikal pre-invaziv lezyonların tedavisinde medikal yontemler gunumuzde coğunlukla araştırma konusu (deneysel) olarak kalmaktadır.

Histerektomi

Pre-invaziv lezyonların tedavisinde histerektomi cok ozel durumlarda uygulanır. >40 yaş’da (tek başına yeterli değil), fertilite arzusu olmayanlarda (tek başına yeterli değil), takibe gelemeyecek durumda olan hastalarda, eşlik eden histerektomi gerektiren başka bir patolojinin varlığında, eksizyonel prosedurlerden sonra reziduel lezyon durumunda, AIS rapor edildiğinde ve son olarak mikroinvazyon tespit edildiğinde histerektomi endikedir.
Mikroinvaziv hastalık (FIGO IA1 ve IA2) yonetiminde hastanın fertilite durumu, lezyonun vertikal ve horizontal yayılım derecesi (IA1 veya IA2), marjin durumu (negatif veya pozitif) ve LVSI durumu (LSVI var veya LVSI yok) tedavi şekli icin belirleyicidir. Orneğin; IA1, LVSI (-) ve marjin (-) bir olguda hem standard yaklaşım olarak hem de fertilite koruyucu opsiyon olarak tek başına (lenfadenektomisiz) konizasyon yeterliyken; IA1 ve LVSI (+) bir olgu fertilite durumu ve arzusuna gore “Tip 1 Histerektomi+lenfadenektomi” veya “Radikal Trakelektomi (Dargent operasyonu) + lenfadenektomi” ile tedavi edilir.

Sonuc olarak; servikal sitolojik anormalliklerin ve pre-invaziv lezyonların yonetimi ASCCP rehberi doğrultusunda ve hastanın bireysel ihtiyaclarına cevap verecek şekilde yapılmalıdır. Yonetimde kolposkopi (ve yonlendirilmiş biyopsi) en onemli aractır (Erişkinlerde ASC-US haric tum sitolojik anormalliklerde onerilen başlangıc yaklaşımı kolposkopidir). Secilecek tedavi yontemi (ablatif, eksizyonel, diğer) de hastaya ve saptanan patolojiye ozgu olmalıdır. Adolesanlarda ve gebelerde hemen daima daha konservatif yaklaşımlar tercih edilmektedir. Etkili yonetim ve tedavi icin Jinekolog ve Patolog’un işbirliği icinde olması onemlidir. Jinekolog, tanı icin uygun ve yeterli materyali uygun koşullarda Patolog’a ulaştırmalı ve Patolog’un rapor ettiği sitolojik veya histolojik tanı doğrultusunda nasıl hareket etmesi gerektiğini bilmelidir. Patolog da lezyonu (ya da sitolojik anormalliği) guncel/standard tanımlama sistemleri (Bethesda 2001) kullanmak suretiyle rapor etmeli, pre-invaziv hastalıkta marjin durumu ve multifokalite/multisentrisite hakkında bilgi vermeli, eğer mikroinvazyon varsa lezyonun vertikal/horizontal yayılım derecesini ve LVSI olup olmadığını belirtmelidir.
Hastalar acısından bakıldığında; anormal smear test veya serviks biopsi sonucu olan hasta servikal sitolojik (hucresel) ve histolojik (dokusal) anormalliklerin tedavisi ile yakınan ilgilenen bir uzmana yani bir Jinekolojik Onkoloğa başvurmalı, tedavi ve takiplerin bazen uzun yıllar sureceğini peşinen kabullenmeli, hekimin onereceği tarama ve takip programına uymaya ozen gostermeli, bağışıklık sistemini ve vucut direncini iyi durumda tutmaya ve nuksleri onlemek icin risk faktorlerini elimine etmeye calışmalı ve son olarak hala HPV aşısı yapılabilirliği konusunu hekimi ile tartışmalıdır.

Kaynaklar
1. ACOG Committee Opinion, No 195, Nov. 1997
2. Apgar et al. Am Fam Physician 2009
3. Bae et al. Int J Gynecol Cancer 2007
4. Costa et al. Gynecol Oncol 2007
5. Dunton. Obstet Gynecol Surv 2000
6. Fetterman et al. ASCCP Cytol Guideline. AJOG 2007
7. Jones and Novis. Arch Pathol Lab Med 2000
8. Kyrgiou et al. Lancet 2006
9. Nuovo et al. Int J Gynaecol Obstet 2000
10. Ronnett et al. Human Pathol 1999
11. Samson et al. Obstet Gynecol 2005
12. Schnatz et al. Obstet Gynecol 2006
13. Sjoborg et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2007
14. Soofer and Sidaway. CAncer 2000
15. Wright et al. ASCCP Cytol Guidelines. JAMA 2002


[h=2]İzmir Kadın Doğum uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]