Alerjik hastalıklar, sıklıkla karşılaşılan cevresel antijenlere (alerjen) verilen anormal immun yanıt ile karakterize hastalıklardır. Bu hastalıkların immunopatogenezinde (oluşum mekanizmalarında) en onemli rolu alerjen spesifik olarak gelişen yardımcı T (Th) hucreleri ustlenirler. Bahsi gecen Th hucreleri bircok inflamatuvar (iltihabi) hucrenin aktive olması ve mediyator salgılaması ile ortaya cıkan alerjinin akut (erken) fazından tutun da kronik inflamasyon ile sonuclanan sureclere etkilidirler. Guncel tedavi yaklaşımları da inflamasyonun baskılanması ve semptomların (bulguların) ilaclarla kontrolunu hedefleyen tedavilerdir. Bu tedavinin yararlı olduğu bilinse de maalesef immun patolojik surecleri baskılamadıkca kuratif (koklu cozum) değildir. Bu nedenle gunumuzde alerjik inflamatuvar sureclerin immun mekanizmalarını değiştiren daha etkili tedavi yaklaşımları uzerinde durulmaktadır. Bu gun icin immun modulasyon tedavilerden en cok kullandığımız alerjen spesifik immunoterapi (aşı tedavisi)dir. Son zamanlarda ise alerjik astımlı hastalarda alerjide rol oynayan antikorlar olan IgE' yi bloke eden anti-IgE tedavi kullanılmaktadır. Bunlar dışında bu gun icin Th2 tipinde immunolojik olayları baskılayan mikrobiyal ajanların kullanımı, alerjik sitokinlerin, kemokinlerin yahut diğer Th2 kaynaklı mediyatorlerin baskılanmasını sağlayan molekullerin kullanımı inceleme aşamasındaki immunomodulatuvar tedavi yontemleridir.

Alerjik hastalıklar endustriyelleşmiş ulkelerde yaklaşık toplumun %20' sini etkilemektedir. Ağır solunumsal rahatsızlıklar ve hayatı tehtit eden anaflaktik şok gibi durumları iceren geniş bir hastalık spektrumuna sebep olmaktadır. Gectiğimiz 40 yılda alerjik hastalıkların gorulme sıklığı artmıştır. Ozellikle astımın ortalama sakat bırakma ve olcul sonucları son on yılda ikiye katlanmıştır. Şu an icin geliştirilmiş anti alerjik ilaclar maalesef hastalığın kalıcı kurunu sağlamada etkili değildir. Antihistaminikler, lokotrien antagonistleri ve kortikosteroidler gibi guncel ilac rejimleri, alerjik patogenezi anlamlı bir şekilde etkilemeden, birincil olarak semptomların kontrolunu ve/veya inflamasyonun baskılanmasını hedef alırlar. Bu tedavi rejimleri uzun sure kullanılamamaktadır ve etkileri hasta ilacı aldıkca devam eder. Şu an ki akademik ve endustriyel araştırmalar ise akut alerjik reaksiyon ve kronik inflamasyonun gelişmesini sağlayan immun mekanizma anormalliklerinin değiştirilmesini hedef almaktadır. Bu hedefleri daha iyi tanımlayabilmek adına alerjik hastalıkların immunopatogenezini iyi bir şekilde anlamak gerekir.

ALERJİ: ZARARSIZ CEVRESEL PROTEİNLERE ANORMAL İMMUN YANIT

Alerjik hastalıklar polenler, ev tozu akarları, kuf mantarı sporları, hayvansal alerjenler, gıda, bocek venomları gibi genellikle zararsız cevresel proteinlere (alerjenler) verilen anormal immun yanıt ile karakterizedir. Hepimiz bahsi gecen bu alerjenlere maruz kalırız. Ancak sağlıklı kişilerde bu tur alerjenlere immun tolerans gosterilir ve etkili bir cevap oluşturulmaz. Ancak alerjik kişilerde alerjene karşı aktif bir immun cevap gelişmekte ve tolerans gelişimi olamamaktadır. Alerjik hastalıklarda alerjen immun yanıt patogenezinde orkestra şefi alerjen spesifik CD4+ T hucrelerdir. Bu hucreler yalnızca alerjen duyarlılanması icin değil bunun yanında alerjik hastalıkların butun inflamatuvar sureclerinin ortaya cıkışı icin gereklidir. Aktive olmuş ozgul T hucreleri alerjik hastaların damarlarında dolaşan kanında cok yuksek oranda bulunurlar. Ancak bunun yanında esasen burun, akciğerler, deri ve barsaklar gibi hedef organlarda cok yoğun bir şekilde bulunurlar (1-3). Alerjik duyarlanma oluşturulmuş hayvan modellerinde bloke edici antikorlarla bu T hucrelerin etkisizleştirilmesi veya uzaklaştırılması hastalık gelişimini baskılamıştır (4,5). Alerjene ozgul CD4+ T hucreler IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi Th2 tipinde sitokin profili ile alerjik inflamasyonu duzenler (1-7). İmmun cevrede bu tur Th2 tipinde sitokinlerin yuksek duzeyde bulunması patogenezin alerjik hastalığa doğru kaymasını sağlar (1,2,8). Orneğin; IL-4 ve IL-13, B hucrelerinden alerjide sorumlu antikor olan IgE tipinde antikor uretimi sağlarlar, IL-5 alerjik iltihapta en onemli hucrelerden biri olan eozinofil coğalmasından ve olgunlaşmasından, inflamasyon bolgesine eozinofil toplanmasından sorumludur; IL-9 ise yine alerjide sorumlu histamin gibi bir cok mediyatorun kaynağı olan mast hucreleri ve bazofillerin aktive olmasını tetikler (8,9). Tum bunlara ek olarak bazı Th2 tip sitokinler hava yolu aşırı cevaplılığı, mukus aşırı salgılanması gibi hastalık ozgul bulguların direk meydana gelmesini sağlayabilirler (3,10).

Kemik iliğinden kaynaklanan Th hucrelerin Th2 tipinde bir hucreye donuşmesi ve Th2 sitokinlerin salgılanması bir takım hucre ici sinyal molekullerinin karmaşık ağı tarafından duzenlenir. Th2 tipindeki sitokin uretiminin başlatılması icin alerjik rinit (saman nezlesi)'te orneğin burunda bolgesel olarak onceden IL-4 varlığı mutlaka gereklidir (11). IL-4 reseptorunun uyarılması ile hucre ici bazı molekuller aktive olurlar boylece Th hucresinin cekirdeğinde Th2 sitokin uretimi icin gerekli genlerin uyarılması oluşur (11,12). Bu molekullerden STAT6' nın aktivasyonu etkin bir IL-4 oluşumu ve Th2 donuşumu icin cok onemlidir (12,13). STAT6 geni silinmiş farelerde Th2 hucre gelişimi yetersizdir bu nedenle IL-4 uretiminde de yetersizlik vardır (13). STAT6 aktivasyonundan sonra Th2 hucrelerde GATA-3 gibi faktorlerinin artışı sağlanır. Th hucrelerde GATA-3 ile Th2 tipinde gelişim sağlanır (14).

Th2 tipinde bir cevabın gelişmesi alerjene ozgul IgE yapımının artışı sonucunda alerjik bulguların meydana gelmesini sağlar. Yuksek duzeyde IgE' nin bulunması hem akut alerjik reaksiyon hem de kronik inflamasyonun oluşması icin gereklidir (15). Alerjene ozgul IgE esasen dokulardaki mast hucreleri ve dolaşan bazofillerdeki IgE resptorune (FcεRI) bağlanır. Hucre yuzeyindeki IgE' lerin spesifik alerjenle capraz bağlanması sonucunda bu hucrelerin granullerinden histamin, lokotrien, prostaglandin ve PAF gibi iltihabi mediyatorler salınır. Ardından dakikalar icerisinde bazı sitokinler acığa cıkar. Bunlar sonucunda duz kas kasılması, mukus uretimi ve damar dışına sıvı kacışı gibi akut alerjik reaksiyon cevapları oluşur (15). Bunun ardından alerjik bu mediyatorler aracılığı ile alerjen maruziyet bolgesine Th2 hucreleri, eozinofil, bazofil ve monosit hucresi gibi hucrelerin toplanması ile uzamış alerjik iltihabi durum tetiklenir (15). Bu bolgeye toplanan hucrelerden salınan yeni mediyatorler ile de erken faz reaksiyonun abartılı semptomları ve lokal dokuda hasarlanma meydana gelir. Alerjen maruziyeti devamlılık arz ederse inflamatuvar değişiklikler ciddi ve geri donuşumu zor faza gecer. Bu durumda cok ciddi doku hasarları ve hedef organ anormallikleri meydana gelir. Alerjenlerin kronik alerjik inflamasyondaki rolleri cok iyi tanımlanmıştır. Ancak non-alerjik uyaranların da bu olayda rolleri vardır (16). Orneğin, infeksiyonlar yalnızca alerjik semptomların gecici olarak alevlenmesi yanı sıra hastalığın ilerlemesi ve doku hasarının artmasına neden olan inflamasyonun artışına da neden olur (16). Non-spesifik irritanlar, alerjenle capraz reaksiyon veren intrinsik proteinler, inflamatuvar hucrelerin kendi kendine uyarılması ve epitel hucrelerindeki hasralar da inflamasyonun devamlılığına neden olmaktadırlar (16,17). Alerjik inflamasyonun kronik formu son derece karmaşık bir immun mekanizma ile meydana gelir. Burada Th2 hucreler yanında Th1 tip hucrelerinin sitokinlerinin de saptanabileceği, hatta CD8+ T lenfositlerinde bulunabileceği bilinmektedir (17,18).

Alerjen maruziyeti sonrasında bu bolgeye hucrelerin toplanması bolgesel immun cevredeki bir takım kemokinler ve yapışma molekulleri ile kontrol edilmektedir. Duyarlı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası bir takım kemokinler (eotaxin, RANTES, MCP-3, MCP-5 ve MDC gibi) hızla ortama salınmaktadır ve bunlar alerjik hucreleri bu alana cekme gorevi gormektedir (9,19). Salgılanan bu kemokinler kan damarlarında bazı hucre yapışma molekullerinin ortaya cıkmasını arttırmakta bunun da ardından beyaz kan hucreleri (lokositler) dokulara gecmektedir (20). Kemokin dediğimiz bu molekuller yalnızca kendilerine ait ozel algılayıcı (reseptor) taşıyan hucreler icin etkilidir. Bu sayede kemokinler hangi tip inflamasyonun oluşacağını belirlemektedirler (19-21). Th1 ve Th2 hucreler ayrı ayrı kemokin reseptoru taşımaktadırlar. Bu nedenle inflamasyon bolgesinin ayrı bolgelerine lokalize olmaktadırlar (22,23). Alerjik inflamasyonun olduğu bolgede acığa cıkan CCL11, CCL22, CCL17 kemokinlerine selektif olarak bağlanan CCR3, CCR4, CCR8 reseptorler Th2 hucrelerinde ortaya cıkmaktadır; dolayısıyla bu bolgelere tercihen Th2 hucreleri toplanmaktadır (23). Alerjik inflamasyonda rol oynayan bu kemokin-kemokin reseptor sistemleri icinde en cok bilinen eotaxin sistemidir (24). CCR2 ve CCR3 gibi eotaxin reseptor eksikliği olan hayvan modellerinde alerjen uyarısına rağmen ne akciğerlerde ne de deride eozinofilik infiltrasyon gorulmemiş, klinik olarak da hava yolu aşırı cevabı sağlanamamıştır (24).

Alerjik kişilerden farklı olarak sağlıklı kişilerde alerjene tolerans oluşması nedeniyle sistemik ya da lokal bir reaksiyon gelişmez. Hayvanlarda yapılan calışmalarda solunumsal ya da gastrointestinal alerjen uyarımı sonunucunda T hucre yok olması, T hucre cevapsızlığı ve T hucre baskılanması gibi bazı immun tolerans mekanizmalarının hızla aktive olduğu gorulmuştur (25,26). Bu mekanizmalar sonucunda alerjik inflamasyonun gelişiminden korunulmuş olur. Sağlıklı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası periferik kanda az miktarda alerjen spesifik Th1 hucresi bulunmaktadır; ancak, esas hucre alerjen spesifik duzenleyici T (Treg) hucre olarak karşımıza cıkmaktadır (27). Alerjen spesifik Treg hucreleri cok yoğun miktarda IL-10 uretmektedir ve bu sitokin immun baskılayıcı guce sahip bir sitokindir (28). Alerjisi olan kişilerde bu tur hucrelerin sayı ve fonksiyonlarının arttırılması sonucunda alerjinin ustesinden gelindiği gozlenmiştir (29). Alerjik kişiler araştırıldığında da bu kişilerin damarından alınan kanlarında cok az sayıda alerjene ozgul Treg hucresi olduğu gozlenmiştir (29). Değişik dozlarda alerjen maruziyeti sonrasında alerjene ozgul Th2 hucre gelişimi veya immun baskılayıcı Treg gelişimi sağlandığı ve alerjik inflamasyon veya sağlıklı durumun geliştiği gozlenmiştir. Doğal olarak uyarılabilen Treg hucreleri, alerjene tolerans gelişiminin sağlanmasında ve alerjik hastalıkların engellenmesinde oldukca onemli olarak gorulmektedir (29). Tolerans uyarımı esasında periferal T hucrelerinden başkaca lokal immun duzenleyici mekanizmalar mevcuttur. Orneğin, lokal epitelyum, organ spesifik hucreler (akciğerlerde alveoler makrofajlar gibi), lokal immun baskılayıcı sitokinler (TGF-beta gibi) immun duzenlenme ve dengenin sağlanmasında yardımcıdır (30).

KLİNİK PRATİKTE KULLANILAN İMMUNMODULATUVAR TEDAVİLER:

Alerjen İmmunoterapi

Alerjenlerle yapılan immunoterapinin hedefi alerjik semptomları yok etmek ve klinik olarak alerjene cevapsızlığa ulaşmaktır. Alerjene cevapsızlık (desensitizasyon), devamlı olarak artan dozlarda esasen alerjen olan maddelerden yapılmış ekstrelerin verilmesiyle sağlanır. Cilt altı (subkutan) alerjen immunoterapisi (SCIT) klinik pratikte yaklaşık olarak 100 yıldır kullanılmaktadır ve yaygın olarak kullanılan tek tedavidir. Bu tedavi IgE aracılı alerjisi olan ve sınırlı sayıda alerjene hassasiyeti olan bireylerde daha etkindir (orneğin: mevsimsel alerjik rinit, astma ya da venom hipersensitivitesi gibi). SCIT, alerjik yanıtın erken ve gec faz donemlerini etkiler ve tedavi bırakıldıktan yıllar sonrada etkinliği devam eder (31). SCIT' nin alerjenlere immun yanıtı değiştirerek etkinlik sağladığı gosteren bilimsel kanıtlar mevcuttur (31,32). Başarılı bir SCIT tedavisi alerjene ozgul bloke edici antikor olan IgG'de artışa (ozellikle IgG4 alt tipinde) ve IgE aracılı immun aktivitede azalmaya neden olur (33). Bu durumda IgG antikorları, bazofil ve mast hucrelerinin yuzeylerinde alerjen bağlamak icin IgE ile yarışır (33). Ek olarak SCIT alerjen spesifik Th2 yanıtın baskılanmasına ve toleran T hucre oluşumunu sağlar (32,33). Ayrıca geleneksel ve hızlı başlanan SCIT protokollerinden sonra IL-10 ureten Treg hucrelerin periferal kanda ve lokal dokularda sayısı artar (34). Bunun yanında bazı araştırmacılar SCIT' nin alerjen aracılı immun yanıtı Th1 yonune kaydırdığına inanmaktadır.
Etkinliğine rağmen SCIT tedavisinde bazı problemler vardır. Belirli alerjenlere hassasiyeti olan hastalarda kullanılmaktadır. Uzun surduğu icin hastaların tedaviye katılımları da onemli bir problem yaratır. Ek olarak dil altı (sublingual) ve ağızdan (oral) alerjen immunoterapileri klinik pratikte bulunmaktadır. Değerlendirme sonuclarına gore sublingual immunoterapinin SCIT' den daha guvenli olduğu, alerjik rinit ve astım tedavisinde SCIT kadar etkiye sahip olmadığı soylenebilir. Sublingual yolla faydalı sonuclar almak icin daha yuksek dozlarda alerjen verilmelidir (35). Alerjen ekstrelerinin alerjenik etkisini azaltmak (IgE reaktivitesini) ve faydalı etkiyi oluşturmak, ayrıca da daha az doz uygulamak icin ekstrelerde kimyasal ve fiziksel modifikasyonlar yapılmıştır (orn: absorbsiyonun uzatılması). Alerjenler aluminyum hidroksit, kalsiyum fosfat, tirosine, liposoma absorbe edilerek veya polietlen glikolle (PEG) kimyasal modifikasyon ya da formaldehit, gluteraldehit, alginik tuzla polimerizasyon (allergoid) aracılığı ile ceşitli sonuclar elde edilmiştir (31,36). Başka bir yontem de yakın zamanda keşfedilmiş olan rekombinan teknoloji ile IgE bağlanma kapasitesi az olan alerjenitesi az, ancak T hucrelerini iyi uyarabilen alerjen deriveleri oluşturmaktır (37). Rekombinan alerjenlerin diğer bir avantajı ise yeni IgE antikorları oluşturmamalarıdır (37). Tum bunlara rağmen rekombinan alerjenlerle immunoterapinin etkinliği hala araştırma gerektirmektedir.

Anti IgE

IgE alerjinin patogenezinde anahtar antikor olduğundan yıllardır IgE' nin aktivitesini bloke edecek guvenli bir molekul geliştirilmeye calışılmaktadır. Son zamanlarda insan rekombinan monoklonal antikoru olan omalizumab bulunmuştur; IgE' ye karşı etkilidir ve FcεRI reseptorune IgE' nin bağlanmasını onler (38). İlk olarak alerjik astımlı hastalarda denenmiştir. Calışmalar, orta ve ağır astımda omalizumab' ın iyi tolere edildiğini gostermektedir (38,39). Astım semptomlarını azatlığı ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gosterilmiştir (39). Omalizumab tedavisinden sonra gorulen iyileşme, serbest IgE seviyesinde ve FCεRI ekspresyonunda azalmayla birlikte aereoalerjen maruziyetini takip eden erken ve gec alerjik aktivitenin azalması şeklindedir (40). Onemli bir diğer husus; tedavi maliyetidir. Atopik egzema, alerjik rinit, besin alerjisi gibi diğer alerjik hastalıklarda kullanımıyla ilgili calışmalılara da ihtiyac vardır. Tum bunlar dışında bizim kendi uygulamalarımız ve diğer bazı klinik calışmalarda diğer tedavilere direncli kurdeşen (urtiker) tedavisinde iyi sonuclar alınmaktadır.

Değerlendirme Doneminde Olan İmmun Modulatuvar Yontemler

Th hucrelerin alerjik fizyopatolojideki merkezi rolunun anlaşılması anti-T hucre tedavi stratejilerin geliştirilmesini gundeme getirmiştir. Deneysel calışmalar sonucunda astımlı hastalarda kimerik anti-CD4 monoklonal antikorun alerjik Th hucre yanıtını inhibe ettiği bildirilmiştir (3). Deneysel calışmalarda CD4+ hucre miktarında, astım semptomlarında azalma, zirve akımında artma olduğu; ancak, FEV1' de değişme olmadığı saptanmıştır (41). Son donemde tum T hucrelerini baskılamanın yan etkilerinden kacınmak icin Th2 yanıtını hedef alan calışmalar surdurulmektedir. Bunun yanında Th2 hucre oluşumunu sağlayan stimulatuvar yolakları inhibe etme yonune de calışmalar vardır (42). CD28' in antijen sunan hucrelerin yuzeyindeki CD86 ile etkileşiminin Th2 oluşumunu tetiklediği bilinmektedir (43). Fare deneylerinde CD28' in CD80/CD86' ya bağlanmasını bloke eden antikorlar verilmesinin Th2 sitokin seviyesini azatlığı, akciğer inflamasyonunu ve hava yolu aşırı cevap oluşumunu azatlığı gosterilmiştir (44). ICOS solunumsal alerjenlere karşı gelişen Th2 yanıtında etkili diğer bir kostimulatuvar molekuldur. Bazı yayınlarda ICOS' un ligandına bağlanmasının onlenmesi deneysel alerjik reaksiyonların oluşumunu azalttığı gorulmektedir (42-45). OX40, CD30 4-1BB gibi kostimulatuvar ve CTLA-4 gibi negatif kostimulatorler alerji tedavisinde potansiyel diğer hedeflerdir (42).

Mikrobiyal Ajanlarla İmmun Yon Değiştirme (Deviyasyon)

Th1 hucrelerin antagonistik etkileri ile Th2 hucrelerin proliferasyonunu ve fonksiyonlarını inhibe ettiklerinin bilinmesi nedeniyle Th1 immun sistemin uyarılmasıyla alerjik hastalarda koruyucu bir etki sağlanabilir fikri akla yatkındır. Bu nedenle Th2 yanıtı, Th1 yonune cevirmek icin bircok deneysel model geliştirilmiştir. Th1 tipinde immun yanıtı aktive etmenin en etkili yolu mikroplardır. Bu amac icin atenue mikropların tek başına ya da alerjen immunoterapisi ile birlikte kullanımı soz konusu olmuştur (46). Deneysel calışmalarda ısıyla oldurulmuş Listeria ve atenue mikobakterilerin (BCG aşısı ya da Mycobacterium vaccae) doğru zamanda kullanımının farelerde alerjik reaksiyonları onlediği gosterilmiştir (47-49). Ancak bu yontemlerin alerji tedavisinde ve onlenmesindeki yerini değerlendirmek icin klinik deneyimlere ihtiyac vardır. Viral aşılarda kullanılan ve lipopolisakkarit derivesi olan 3 deasile monofosforil lipid A (MPL) sayesinde mikrobiyal urunlerin bu konuda etkisi ile ilgili bircok bilgi sağlanmıştır (46). MPL ve cim poleni kombinasyonuyla yapılan ilk calışmalarda alerjik rinit semptomlarında ve ilac skorlarında azalma tespit edilmiştir (46). Th2 modifiye edici mikrobiyal adjuvanlar, IL-12 ve IFN sentezini stimule ederek Th1 yanıtı arttırırlar. Bunun yanında bu ajanlar Treg hucreleri aktive derek IL-10 ve/veya TGF-β salgılamasını da tetiklerler (32,46). Th1/Treg hucreleri uyarmanın guvenli bir yolu da immunostimulatuvar DNA sekansları kullanmaktadır (50). Bu sekanslar tekrar eden sitozin-guanin dinukleotid (CpG) motifleri taşır. Bu sekanslar mikrobiyal DNA' da bulunup memeli DNA' sında bulunmazlar. CpG motifleri butun omurgalılarda doğal immun sistemin uyesi olan toll like reseptorlerle tanınır ve koruyucu immun yanıt oluşturur (50). Astımlı fare modellerinde unmetile CpG iceren sentetik oligodeoksinukleotidlerin (ISS-ODNs) kullanılması ile alerjenle induklenmiş Th2 tip yanıtın onlendiği ve geri cevirildiği gosterilmiştir (51,52). Alerjenle konjuge edilmiş olan ISS-ODNs' in alerjen spesifik Th2 yanıtı hem farelerde hem de insanlarda etkili olarak baskıladığı gosterilmiştir (52). Bunun yanında ragweed-ISS-ODNs konjugatlarının konvansiyonel ragweed immunoterapisinden 100 kat daha az alerjenik olduğu bildirilmiştir (53). Erken faz klinik calışmalarda elde edilen bu başarı alerjinin onlenmesinde DNA aşıların geliştirilmesi konusunda hevesleri arttırmaktadır.

Alerjik İnflamasyonda Gorevli Sitokin Ağının Baskılanması (İnhibisyonu)

Bazı sitokinler T ve B hucrelerin alerjik yanıt oluşturmasında ve sonuc olarak alerjik inflamasyonun oluşmasında gorevlidirler. Bu nedenle IL-4, IL-13 ve/veya IL-5 gibi anahtar sitokinlerin bloke edilmesi sadece alerjen spesifik immun yanıtın fenotipini değil aynı zamanda hastalığın gidişini de etkileyebilir. Bu hipotezi araştırmak icin anti-sitokin antikorlar, sitokin reseptor antikorları ve solubl sitokin reseptorleri geliştirilmiştir (11,54,55). İlk calışmalarda, insan kaynaklı anti-IL-4 monoklonal antikoruyla (pascolizimab) ve rekombinan solubl IL-4 reseptoruyle IL-4 aktivitesi inhibe edilmiştir. Sonuclar Th2, IgE inhibisyonu acısından yuz guldurucu olsa da klinik olarak faydalı olmamıştır (56). Mepolizumab bir anti-IL-5 monoklonal antikoru olup bu antikorla yapılan calışmalarda astım tedavisiyle ilgili karmaşık sonuclar elde edilmiştir (57). Ancak, hipereosinofilik sendrom gibi eosinofil kaynaklı hastalıklarda ise anti-IL-5 tedavi mukemmel sonuclar ortaya cıkarmıştır (57). IL-13Ra2- IgGFc fuzyon proteini gibi IL-13 tarafından tetiklenen yolakları inhibe eden ajanlar ise hala geliştirilme surecindedir (58). STAT6 veya GATA3 aktivitesinin baskılanması ile de alerjik inflamasyonda iyi sonuclar elde edilebilir (59).

İnflamatuvar Hucre Gocunun Baskılanması

Alerjik inflamasyonu tedavi etmenin bir başka yontemi de alerjen maruziyetinin olduğu bolgelere aberan lokosit birikiminin onlenmesidir. Bu durum, kemokinler ve adezyon molekulerine mudahale edilmesi ile Th2, eozinofil, bazofil ve mast hucre trafiğinin duzenlenmesiyle sağlanır. Orneğin; LFA1 ya da ligandı ICAM-1' in bloke edilmesi ile hayvanlarda alerjik erken ve gec faz yanıtları yanında inflamasyon da azaltılmaktadır (60). Yapılan ilk calışmalarda anti-LFA-1/CD11 monoklonal antikorunun kullanımı (efelizumab) ile bahsi gecen sonuclar elde edilmiştir (60).

SONUC

İmmunomodulatuvar stratejiler alerjik hastaların rutin tedavilerine bir alternatif oluşturacaktır. Ancak bu yontemler klinikte kullanılmadan once değerlendirilmesi gereken bircok konu vardır; orneğin, tedavilerin etkinliği, guvenliği, surdurulebilirliği, uygulanma yontemi ve maksimum yarar sağlamak icin tedaviye başlanma zamanı gibi. Erken donemde başlanan tedaviyle hastalığın patogenezinde değişim sağlamak mumkun olabilir; ayrıca, hastalığın evresindeki ilerleme de onlenebilir. Yuksek riskli atopik cocuklar icin profilaktik immunoterapi formları oluşturabilir. Alerjik vakalarda, yoğun, coklu stratejilerin denenmesi ile alerjik inflamasyonda rol alan immun yolakların inhibe edilmesi daha iyi yanıtlar elde etmemize yardımcı olabilir.

Kaynaklar:

1. ROMAGNANI, S. 2000. The role of lymphocytes in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 105: 399–408.
2. KAY, A.B. 2001. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl. J. Med. 344: 30–37.
3. LARCHE, M., D.S. ROBINSON & A.B. KAY. 2003. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 111: 450–463.
4. LAMBERT, L.E., J.S. BERLING & E.M. KUDLACZ. 1996. Characterization of the antigen-presenting cell and T cell requirements for induction of pulmonary eosinophilia in a murine model of asthma. Clin. Immunol. Immunopathol. 81: 307–311.
5. DE SANCTIS, G.T. et al. 1997. T-lymphocytes regulate genetically determined airway hyperresponsiveness in mice. Nat. Med. 3: 460–462.
6. CORRY,D.B. et al. 1998. Requirements for allergen-induced airway hyperreactivity in T and B cell-deficient mice. Mol. Med. 4: 344–355.
7. UMETSU, D.T. & R.H. DEKRUYFF. 1997. TH1 and TH2 CD4+ cells in human allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 100: 1–6.
8. BROIDE, D.H. 2001. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 108: S65–S71.
9. ROMAGNANI, S. 2002. Cytokines and chemoattractants in allergic inflammation. Mol. Immunol. 38: 881–885.
10. HERRICK, C.A. & K. BOTTOMLY. 2003. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma. Nat. Rev. Immunol. 3: 405–412.
11. LI-WEBER, M. & P.H. KRAMMER. 2003. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nat. Rev. Immunol. 3: 534–543.
12. PERNIS, A.B. & P.B. ROTHMAN. 2002. JAK-STAT signaling in asthma. J. Clin. Invest. 109: 1279–1283.
13. TAKEDA, K., T. KISHIMOTO & S. AKIRA. 1997. STAT6: its role in interleukin 4- mediated biological functions. J. Mol. Med. 75: 317–326.
14. ZHOU, M. & W. OUYANG. 2003. The function role of GATA-3 in Th1 and Th2 differentiation. Immunol Res. 28: 25–37.
15. PLATTS-MILLS, T.A. 2001.The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: S1–S5.
16. EL BIAZE, M. et al. 2003. T cell activation, from atopy to asthma: more a paradox than a paradigm. Allergy 58: 844–853.
17. HOLGATE, S.T. 2002. Airway inflammation and remodeling in asthma: current concepts. Mol. Biotechnol. 22: 179–189.
18. GIROLOMONI, G. et al. 2001. T-cell subpopulations in the development of atopic and contact allergy. Curr. Opin. Immunol. 13: 733–737.
19. BISSET, L.R. & P. SCHMID-GRENDELMEIER. 2005. Chemokines and their receptors in the pathogenesis of allergic asthma: progress and perspective. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 35–42.
20. ONO, S.J. et al. 2003. Chemokines: roles in leukocyte development, trafficking, and effector function. J. Allergy. Clin. Immunol. 111: 1185–1199.
21. LUKACS, N.W. 2001. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma. Nat. Rev. Immunol. 1: 108–116.
22. SALLUSTO, F. & A. LANZAVECCHIA. 2000. Understanding dendritic cell and T lymphocyte traffic through the analysis of chemokine receptor expression. Immunol. Rev. 177: 134–140.
23. COSMI, L. et al. 2001. Chemoattractant receptors expressed on type 2 T cells and their role in disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 125: 273–279.
24. AMERIO, P. et al. 2003. Eotaxins and CCR3 receptor in inflammatory and allergic skin diseases: therapeutical implications. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2: 81–94.
25. VAN PARIJS, L., V.L. PEREZ & A.K. ABBAS. 1998. Mechanisms of peripheral T cell tolerance. Novartis Found. Symp. 215: 5–14.
26. TSITOURA,D.C. et al. 1999. Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells. J. Immunol. 163: 2592–2600.
27. AKBARI, O. et al. 2003. Mucosal tolerance and immunity: regulating the development of allergic disease and asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 130: 108–118.
28. AKDIS, M., K. BLASER & C.A. AKDIS. 2005. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 961–968.
29. ROBINSON, D.S., M. LARCHE & S.R. DURHAM. 2004. Tregs and allergic disease. J. Clin. Invest. 114: 1389–1397.
30. BLUMENTHAL, R.L. et al. 2001. Human alveolar macrophages induce functional inactivation in antigen-specific CD4 T cells. J Allergy Clin. Immunol. 107: 258–264.
31. NELSON, H.S. 2004. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 635–642.
32. TILL, S.J. et al. 2004. Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 1025–1034.
33. WACHHOLZ, P.A. & S.R. DURHAM. 2004. Mechanisms of immunotherapy: IgG Rvisited. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 313–318.
34. AKDIS, C.A., K. BLASER & M. AKDIS. 2006. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Chem. Immunol Allergy. 91: 195–203.
35. PASSALACQUA, G., C.LOMBARDI&G.W.CANONICA. 2004. Sublingual immunotherapy: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 31–36.
36. WHEELER, A.W. & S.R.WORONIECKI. 2004. Allergy vaccines—new approaches to an old concept. Expert Opin. Biol. Ther. 4: 1473–1481.
37. LINHART, B. & R. VALENTA. 2005. Molecular design of allergy vaccines. Curr. Opin. Immunol. 17: 646–655.
38. BROWNELL, J. & T.B. CASALE. 2004. Anti-IgE therapy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 551–568.
39. BUHL, R. 2005. Anti-IgE antibodies for the treatment of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 27–34.
40. INFUHR, D. et al. 2005. Molecular and cellular targets of anti-IgE antibodies. Allergy. 60: 977–985.
41. KON,O.M. et al. 2001. The effects of an anti-CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4+ T-cells in asthma. Eur. Respir J. 18: 45–52.
42. KROCZEK, R. & E. HAMELMANN. 2005. T-cell costimulatory molecules: optimal targets for the treatment of allergic airway disease with monoclonal antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 906–909.
43. LARCHE,M. et al. 1998. Costimulation through CD86 is involved in airway antigenpresenting cell and T cell responses to allergen in atopic asthmatics. J. Immunol. 161: 6375–6382.
44. CHEN, Y.Q. & H.Z. SHI. 2006. CD28/CTLA-4-CD80/CD86 and ICOS-B7RP-1 costimulatory pathway in bronchial asthma. Allergy. 61: 15–26.
45. GONZALO, J.A. et al. 2001. ICOS is critical for T helper cell-mediated lung mucosal inflammatory responses. Nat. Immunol. 2: 597–604.
46. FRANCIS, J.N. & S.R. DURHAM. 2004. Adjuvants for allergen immunotherapy: experimental results and clinical perspectives. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 543–548.
47. HANSEN, G. et al. 2000. Vaccination with heat-killed Listeria as adjuvant reverses established allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation: role of CD8+ T cells and IL-18. J. Immunol. 164: 223–230.
48. LI, X.M. et al. 2003. Engineered recombinant peanut protein and heat-killed Listeria monocytogenes coadministration protects against peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J. Immunol. 170: 3289–3295.
49. ZUANY-AMORIM, C. et al. 2002. Long-term protective and antigen-specific effect of heat-killed Mycobacterium vaccae in a murine model of allergic pulmonary inflammation. J. Immunol. 169: 1492–1499.
50. CHU, R.S. et al. 1997. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 186: 1623–1631.
51. HORNER, A.A. & E. RAZ. 2002. Immunostimulatory sequence oligodeoxynucleotide-based vaccination and immunomodulation: two unique but complementary strategies for the treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 110: 706–712.
52. HUSSAIN, I. & J.N. KLINE. 2003. CpG oligodeoxynucleotides: a novel therapeutic approach for atopic disorders. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2: 199–205.
53. BROIDE, D.H. 2005. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 5: 182–185.
54. FOSTER, P.S. et al. 2002. Interleukins-4, -5, and -13: emerging therapeutic targets in allergic disease. Pharmacol. Ther. 94: 253–264.
55. CHUNG, K.F. 2003. Individual cytokines contributing to asthma pathophysiology: valid targets for asthma therapy? Curr. Opin. Investig. Drugs. 4: 1320–1326.
56. STEINKE, J.W. 2004. Anti-interleukin-4 therapy. Immunol Allergy Clin. North Am. 24: 599–614.
57. KAY, A.B. & A.D. KLION. 2004. Anti-interleukin-5 therapy for asthma and hypereosinophilic syndrome. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 645–666.
58. YANG, G. et al. 2004. Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling. Cytokine 28: 224–232.
59. NAKAMURA, Y. & M. HOSHINO. 2005. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. Curr. Drug Targets Inflamm Allergy. 4: 267–270.
60. GAUVREAU, G.M. et al. 2003. The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 112: 331–338.
Sağlıklı gunler dileğiyle,
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

[h=2]İzmir Dahiliye uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]