İmmun sistem (bağışıklık sistemi) anormalliklerinde genel olarak uc durum karşımıza cıkar: immun yetmezlik sendromları, alerjiler ve otoimmun hastalıklar. Aslında immun yetmezlik sendromları ile otoimmun hastalıklar arasında birliktelikler (orn: selektif IgA eksikliği veya sık değişken immun yetmezlik tabloları ile birlikte giden otoimmun hastalıklar gibi) uzun zamandır bilinmektedir. Ancak alerjik hastalıklar ile otoimmun hastalıkların ilişkili olabileceğine dair bilgiler yenilerde dikkat cekmektedir.
Alerji asıl itibari ile basit olarak dış kaynaklı zararsız proteinlere (antijen/antijenlere) verilen anormal ve abartılı immun cevap olarak tanımlanabilir. Otoimmunite ise ic kaynaklı antijen/antijenlere verilen anormal cevaplardan kaynaklanmaktadır. Ancak; alerjik hastalıklar ile otoimmun hastalıklar arasında net bir sınır cizmek de cok mumkun değildir. Orneğin; deneysel olarak romatoid artrit de, alerjik ansefalomyelit de dış kaynaklı antijenlerle oluşturulabilir; bunun yanında kronik alerjik hastalıklar esnasında zamanla otoantijenlere (ic kaynaklı, yani kişinin kendine ait antijenlerine) de duyarlanma gozlenebilir ve otoimmun komponent de orijinal duruma eklenebilmektedir.
Hem alerjiler hem de otoimmun hastalıklar hipersensitivite (aşırı duyarlılık) ya da immunopatolojik (immunolojik anormal) durumlar olarak sınıflandırılabilirler. Sonuc itibari ile iki durumda da icsel ya da dışsal herhangi bir antijen ile başlayan aşırı verilmiş bir immun cevap ve ardından doku ya da organ hasarı mevcuttur.
Her iki durum da doğumsal genetik etkiler ve eklenen cevresel faktorler (enfeksiyonlar, ilaclar, kimyasallar, gıdalar, UV radyasyon vb.) ile oluşmaktadır. İkisi arasındaki onemli olabilecek belki de tek doğal fark; otoimmun hastalıklarda antijen elimine edilememektedir ve hastalık kronik bir durumda devam etmektedir. Ancak alerjik hastalıklarda ise orijinal antijenden uzak durulsa da hastalık kronik bir hal alabilir (kronik bronşiyal astım, kronik atopik dermatit ve kronik urtiker gibi).
Bir cok hastalığın oluşum mekanizmalarının basitce anlaşılabilmesi icin Th1/Th2 immun cevap hipotezleri kullanılmaktadır. İki immun cevap arasında karşılıklı ve ters bir ilişki olduğu bilinmektedir. Orneğin; Th2 immun cevapla ilişkili bir hastalığı olan kişide, Th1 immun cevap ile ilişkili başkaca bir hastalığın daha nadir gorulduğu bilinmektedir. Otoimmun hastalığı olanlarda bazı atopik (alerjik) hastalıkların daha az gorulduğunu gosteren ve bu hipotezi destekleyen bazı araştırmalar vardır (1,2). Bu bulguların tersine bazı durumlarda her iki hastalığın paralel bir şekilde gittiğini gosteren araştırmalar da vardır (3). Ek olarak; cocuklarda var olan bazı alerjik hastalık durumlarında tiroid peroksidaz enzimine karşı artmış bir otoantikor (anti-TPO) gorulme sıklığı (4) ve yuksek duzeylerde antikardiyolipin antikor (ACA) varlığı (5) gozlemlenmiştir.
Dolayısıyla alerjiler ve otoimmuniteler hem paralel hem de aynı zamanda gorulebilen durumlar olabileceği gibi bazı farkları da bulunmaktadır.
Bu makalede alerjik hastalıklar ve otoimmun hastalıklar arasındaki benzerlikler, farklılıklar ve ikisi arasındaki ilişkilerden bahsedeceğim.
Alerjik veya otoimmun hastalığın gelişiminde rol oynayan faktorler:
Her iki durumda da genetik ve cevresel faktorlerin birlikte etkili olduğu mekanizmalar sorumludur.
İcsel faktorler:
İmmunopatolojik hastalıkların ortaya cıkışını etkileyen esas faktorler HLA (doku tipi) genleri, sitokin (hucre-hucre arasında haber taşıyan kucuk proteinler) kodlayan genler ve hormanal faktorlerdir. Ancak; net olarak hem alerjik hem de otoimmun hastalığın belli bir genetik temel uzerinde birlikte oluştuğuna dair yeterli veri yoktur.
Genetik etkiler:
Alerjik ve otoimmun hastalıklarda genetik faktorlerin rolu, bu hastalıkların tek yumurta ikizlerinde daha yuksek sıklıkta (%25-80) olmasıyla ortaya konulmuştur. Bunun yanında ebeveynlerinde atopik hastalık olan cocuklarda alerjik hastalık riski de artmıştır. Ebeveynlerin her ikisinde alerjik hastalık varsa cocukta risk %75’ e kadar cıkar.
İnsan genom calışmalarında ceşitli hastalıkların kaynağıyla ilgili butun kromozomlarda cok sayıda gen oldugu gosterilmiştir (6). Belli genler, belli hastalıklar icin karakteristiktir (orn: ankilozan spondilit icin HLA B27; astım icin ADAM33).
HLA Sistemi
Ozgul immun cevap, vucudun kendisine ait ya da yabancı antijenin HLA molekulleri ile T lenfositlere sunumu ile başlar. HLA genleri insan genomunun en cok değişkenlik gosteren bolumunu oluşturur. Daha onceki calışmalarda otoimmun ve alerjik hastalıklarda kişisel gen değişkenliği sıklığı yoğun olarak calışılmıştır. Bazı HLA ile ilişkili hastalıklar yalnızca allel ile ilişkilidir (ankilozan spondilit ve HLAB27’ de olduğu gibi); oysa bazıları da HLA sınıf 1 ve 2’ nin bir cok gen allelinin polimorfizmiyle ilişkilidir (Tip 1 DM ve MS’ de olduğu gibi) (6). Bunun yanında bazı alleller immunopatolojik yanıtın başlangıcında bir risk oluştururken bazı alleller de koruyucudur (7). Diğer taraftan aynı allelin bir hastalık icin risk oluştururken, diğer hastalıklar icin koruyucu olduğu gosterilmiştir. Orneğin; HLADR B1-07 alerjik rinit (8), astım (9) ve atopik egzema (10) ile birliktedir. Yine aynı allel mite alerjisinin ortaya cıkışında ve arı alerjisi gelişmesinde onemli bir rol oynarken, Basedow Graves ve immun trombositopeni gibi otoimmun hastalıkların gelişmesini onleyicidir (11,12).
Sitokinleri Kodlayan Genler ve Onların Reseptorleri
Sitokinler hem fizyolojik hem de patolojik bir immun reaksiyonun duzenlenmesinde anahtar rol oynarlar. Sitokinler ve reseptorlerine ait genler tum genomik yapı icine dağılmıştır. Sitokin genlerinin fonksiyonel değişkenliği belli bir sitokinde eksik, yetersiz veya fazla uretime neden olabilir. Bu durumda Th1/Th2 dengesinde değişiklikler oluşur. Sitokin gen değişkenliği ile Th1/Th2 aracılıklı hastalıklar arasında birliktelikler olduğu bircok calışmada iddia edilmiştir. Ancak buna rağmen; Th1/Th2 paradigmasının tum otoimmun ve alerjik hastalıkların patogenezinde sorumlu olmadığı da iyi bilinmektedir (7). Son donemlerde regulatuvar T (Treg = duzenleyici T) lenfositler ve Th17 hucreleri de tanımlanmıştır; bu hucreler de otoimmun ve alerjik hastalık oluşması ile ilgili değişik roller almaktadırlar.
Sitokin ve reseptorlerinin genlerine ait değişkenlikler anormal immun reaksiyonların gelişimi icin kritik genetik faktorler olarak gorulmektedirler; alerjik ve otoimmun hastalıkların sıklığı ile ilişkilidir.
Eksternal (Dışsal) Faktorler:
Alerjik bulgular, belli bir alerjenin tetiklediği imunopatolojik reaksiyonun sonucu ortaya cıkar. Alerjenden tamamen kacınma ya da maruziyetin bitmesinden sonra klinik semptomlar genellikle kaybolur. Ancak bazı alerjenlerden uzak durmak mumkun değildir; bu yuzden bazı atopik hastalıklar kroniktir. Ote yandan atopiye genetik yatkınlığı olan kişiler coklu alerjiler geliştirebilir. Alerjen dışındaki eksternal faktorler de belli antijenlere karşı duyarlılığın hızla gelişmesine yol acabilirler (orn: enfeksiyoz hastalıklar ve toksik ajanlar ile mukoz membranların harabiyeti sonucu alerjenlerin vucuda girişinde artış ile).
Otoimmun hastalıklar ve alerjide enfeksiyon, iki farklı şekilde rol oynar: Hem bir tetikleyici olarak, hem de koruyucu faktor olarak. Alerjik hastalıklardaki bir cok epidemiyolojik ve deneysel calışma sonucu ortaya cıkan “hijyen teorisi” burada ornek gosterilebilir. Diğer taraftan alerjik hastalıklarda bir enfeksiyon ya da itihabın oluşması alerjik bulgulara yol acabilir veya var olan bulguların kotuleşmesine yol acabilir.
Otoimmun hastalıklarda da infeksiyonlar tetikleyici mekanizma olarak cok onemli eksternal faktorlerdendir. Dolayısıyla, enfeksiyonlar otoimmun bir hastalığın oluşumuna yol acabilir. Enfeksiyon hastalıklarından bir sure sonra otoimmun hastalığın klinik bulguları ortaya cıkabilir. Bunun yanında aynen alerjilerde olduğu gibi hijyen teorisine gore bazı enfeksiyonlar otoimmun hastalık gelişimine karşı koruyucu olabilir.
İlaclar, kimyasallar, UV ışınları otoimmun hastalık sıklığını arttırabilir. Bu durum icsel antijenlerin modifikasyonu (değiştirilmesi) ve duzenleyici mekanizmaların harabiyetinden dolayı olabilir. Aynı şekilde ilaclar ya da bazı kimyasallara aşırı duyarlılık, alerji bulguları ortaya cıkarabilir. Tum bunlara ek olarak; nadir de olsa, otoimmun hastalıklar, alerji tedavisi sırasında da oluşabilir. Orneğin: Alerjen spesifik immunoterapi sonrası Sjogren sendromu gelişimi rapor edilmiştir (13).
OTOİMMUN VE ALERJİK HASTALIKLARDA DOKU YIKIMININ ORTAK MEKANİZMALARI
Tip 1 İmmunopatolojik Reaksiyon:
Alerjik hastalıkların coğunun temeli Coombs ve Gel’ sınıflamasındaki tip 1 immunolojik anormal reaksiyondur. Bu tip reaksiyonda alerjenlere karşı IgE denilen antikor uretilir; bu antikorun alerjenle bazı hucre yuzeylerinde birleşmesi sonucu zararlı enzimler ve prıteinler salgılanması ile reaksiyon başlar. İmmun yanıtın bu tipi doku harabiyetine yol acabilirse de otoimmun hastalıklarda henuz bu tip bir yanıt sadece deney hayvanlarında gosterilebilmiştir (14). Bunun yanında bazı calışmalarda otoimmun hastalıklarda IgE artışının var olduğu gosterilmiştir (15)
Tip 2 İmmunopatolojik Reaksiyon:
IgG ve IgM tipi antikorlar aracılığıyla oluşan bir durumdur. IgM antikorları koplemanı aktive ederek antikor aracılı hucresel toksisite (ADCC)’ ye yol acar. İlac alerjileri ve bircok otoimmun hastalık bu tip reaksiyonlara bağlı olarak gelişir.
Tip 3 İmmunopatolojik Reaksiyon:
Antikor-antijen birleşmesi sonucu oluşan immun kopleksler aracılığı ile oluşur. Oluşan immun kompleksler fagositler ile uzaklaştırılamaz ve damar duvarı, bobreklerde glomeruller, eklem sinovyası gibi dokularda depolanır. İmmun kopleksler fagositlerin Fc reseptorlerine bağlanır veya komplemanı tetikleyerek reaksiyona neden olur. Bu da iltihapla sonuclanır (SLE, RA, PAN, glomerulopatiler, serum hastalığı, alerjik alveolit gibi).
Tip 4 İmmunopatolojik Reaksiyon:
Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu olarak adlandırılır. Antijenle karşılaşmayı takiben 48 saatte gelişir. Th1 lenfosit, monosit ve makrofaj sistemine bağlı olarak oluşur. Granulom oluşumu, sarkoidoz ve mikobakteriyel enfeksiyonlarda (Tuberkuloz gibi) olduğu gibi meydana gelir. Alerjik temas dermatiti, Tip 1 Diyabet, multipl skleroz bu tip immun reaksiyonlar sonucu oluşurlar.
ALERJİK VE OTOİMMUN HASTALIKLARDA TEDAVİ UYGULAMALARI
Alerjik hastalıklarda altın standart alerjenden uzak durmaktır. Halbu ki Coliak haric otoimmun hastalıklarda bu pek mumkun değildir. Cunku antijen icsel proteinlerdir. Buna rağmen genel anlamda bakılırsa, hem alerjik hastalıklarda hem de otoimmun hastalıklarda kullanılan tedavi, kortikosteroid (kortizon) ve immunosupresyon (bağışıklık sistemi baskılanması) yanında monoklonal antikorlar iceren biyolojik ajanlardır.
Ancak; alerjik ve otoimmun hastalıklarda temel tedavi stratejileri farklı olabilir. Alerjik hastalıklarda; mumkunse alerjenden kacınma ve alerjen immunoterapisi (alerji aşısı) ana tedavidir. Bunun yanında alerjik hastalıkların hafif ve ağır tiplerinde immunosupresif (bağışıklık sistemini baskılayıcı) ilac kullanılabilir. Otoimmun hastalıklarda ise temel olarak kortikosteroid ve immunosupresifler tedavide ilk secenektirler. Otoantijen immunoterapisi de diğer olası tedavi stratejileri arasındadır.
SONUC
1. Alerjik hastalıklar, eksternal (dış kaynaklı) bir antijene (alerjen) verilen aşırı immun yanıt sonucu oluşurlar. Otoimmun hastalıklar ise genel olarak internal (ic kaynaklı) bir antijene karşı oluşur. Otoimmun hastalıkta antijenin eksternal uygulanması ile de meydana gelebilir.
2. İmmun sistemin duzenlenmesinde ortaya cıkan bir cok anormallik her iki patolojik durumun oluşmasında etkili olabilir.
3. Her iki immunopatolojinin benzer klinik bulguları olabilir ve ayırıcı tanıda zorluklar olabilir. Alerji, otoimmun hastalığı taklit edebilir.
4. Hem alerjik hastalık hem de otoimmunite aynı hastada ortaya cıkabilir.
5. Benzer tedaviler her iki patolojik durumda da kullanılabilir.
Kaynaklar:
1- Meerwaldt R, Odink RJ, Landaeta R, Aarts F, Brunekreef B, Gerritsen J, et al. A lower prevalence of atopy symptoms in children with type 1 diabetes mellitus. Clin Exp Allergy 2002;32:254-5.
2- Hartung AD, Bohnert A, Hackstein H, Ohly A, Schmidt KL, Bein G. Th2-mediated atopic disease protection in Th1-mediated rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003;21:481-4.
3- Edwards LJ,Constantinescu CS. Aprospective study of conditions associated withmultiple sclerosis in a cohort of 658 consecutive outpatients attending a multiple sclerosis clinic. Mult Scler 2004;10:575-81.
4- Lindberg B, Ericsson UB, Fredriksson B, Nilsson P, Olsson CM, Svenonius E, et al. The coexistence of thyroid autoimmunity in children and adolescents with various allergic diseases. Acta Paediatr 1998;87:371-4.
5- Ricci G, Maldini MC, Patrizi A, Pagliara L, Bellini F, Masi M. Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis. J Autoimmun 2005;24:221-5.
6- Shiina T, Inoko H, Kulski JK. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004. Tissue Antigens 2004;64: 631-49.
7- Bart??ková JŠA, Kayserová J. Alergie a autoimunita-jin a jang imunopatologie. Alergie 2006;2:107-16.
8- Yang L, Zhang Q, Zhang P. Analysis of HLA-DRB1 allele polymorphism for patients with allergic rhinitis. Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 1999;34:147-9.
9- Moffatt MF, James A, Ryan G, Musk AW, CooksonWO. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample. Thorax 1999;54:757-61.
10- Saeki H, Kuwata S, Nakagawa H, Etoh T, Yanagisawa M, Miyamoto M, et al. HLA and atopic dermatitis with high serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 1994;94:575-83.
11- Inaba H, MartinW, De Groot AS, Qin S, De Groot LJ. Thyrotropin receptor epitopes and their relation to histocompatibility leukocyte antigen-DR molecules in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 2286-94.
12- El Neanaey WA, Barakat SS, Ahmed MA, El Nabie WM, Ahmed ME. The relation between HLA-DRB1 alleles and the outcome of therapy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Egypt J Immunol 2005;12:29-38.
13- Turkcapar N, Kinikli G, Sak SD, Duman M. Specific immunotherapy induced Sjogren's syndrome. Rheumatol Int 2005;26:182-4.
14- Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med. 2010;16:701-7.
15- Rebhun J, Quismorio F Jr, Dubois E, Heiner DC. Systemic lupus erythematosus activity and IgE. Ann Allergy. 1983;50:34-6.
Sağlıklı gunler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

[h=2]İzmir Dahiliye uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın![/h]