antibiyotiğe bağlı ishal tedavisi
Gunumuzde tanısal gelişmelere paralel olarak, infeksiyon hastalıklarının spektrumu oldukca genişlemiştir.Eskiden beri bilinen tuberkuloz, kolera ve sifilis gibi bazı hastalıklar, gunumuzde de varlığını hala surdurmektedir.Klinik mikrobiyolojideki gelişmeler, infeksiyon hastalıklarının daha iyi anlaşılmasına neden olmuştur.Daha sonra antibiyotiklerin keşfi ile artık mikrobiyal hastalıkların sonunun geldiği sanılmış, fakat bu yanılgı uzun surmemiştir. Antibiyotikler, gunumuzde bilincsiz ve yaygın bir şekilde kullanılmaya devam edilmektedir. Bircok viral ust solunum yolu infeksiyonunda, ağrı kesici ya da ateş duşurucu olarak, hicbir bilimsel dayanağı olmadan profilaktik amacla sıklıkla kullanılmaktadır. Bu da beraberinde, antibiyotiklere direnc, yan etki insidansında artma ve mali sorunları getirmektedir. Antibiyotikler hic şuphesizki patojen mikroorganizmalara karşı en buyuk silahımızdır. Ama bunun yanında antibiyotiklerin, insan icin bircok zararlı, istenmeyen etkileride bulunmaktadır. Antibiyotikler veriliş yoluna bağlı olarak vucutta ceşitli dokulara dağılır.Doğaldır ki verilen antibiyotik sadece patojen mikroorganizmaları değil, vucudun normal mikroflorasını da etkileyecektir.Bir denge halinde bulunan floranın bozulması ceşitli hastalıklara yol acabilcektir. İnsan vucudu infeksiyona karşı spesifik ve nonspesifik direnc mekanizmalarıyla karşı koymaya calışır.Normal mikrobiyal flora bu nonspesifik direnc mekanizmalarından biridir. Sağlıklı insan vucudunda, zarar vermeden denge icinde yaşayan mikroorganizma topluluklarına > denir. İnsan dışkısında normal florada 400′den fazla değişik mikroorganizma vardır. İntestinal mikrofloranın bilinmesi, gastrointestinal sistemden kaynaklanan veya bu sistemde gelişen, doğal patojen olmayan bakterilere bağlı infeksiyonların ampirik tedavisinde antibiyotik secimi icin faydalı olur.Onceden patojenliği kabul edilen Salmonella, Shigella gibi bakterilere bağlı infeksiyonlardan cok daha sık, florayı oluşturan, cnceden saprofit olduğu kabul edilen bakteriyel infeksiyonlara rastlanılmaktadır. Normal flora doğumla birlikte oluşmaya başlar.Yenidoğan bir bebek normal koşullarda sterildir.Normal flora mikroorganizmalarının en onemli kısmı bakterilerdir.Virus, mantar ve protozoalar kalıcı floranın cok az bir kısmını oluştururlar.Viral flora tanımı kullanılmamaktadır. Konakcı mikrobiyal florası ikiye ayrılabilir: 1- Surekli olarak bulunan ve bozulduğunda hemen yeniden oluşan kalıcı flora.Kalıcı floranın, bozulan normal florayı yaniden oluştırma ozelliği vardır.Normal floranın kalıcı uyeleri bazı ozel travma ve durumlarda infeksiyona neden olduklarından fırsatcı hastalık etkeni olarak değerlendirilmektedir.2- Gecici flora; kalıcı floranın yanında coğu hastalık oluşturmayan, bazen patojen olabilen, belirli vucut bolgelerinde, birkac saatten birkac haftaya değişebilen surelerde kalan mikroorganizma topluluğudur.Kalıcı flora uyeleri ortadan kalktığında, gecici flora mikroorganizmaları kolonize olur, coğalır ve hastalık yapıcı ozellik kazanabilirler. Fekal floranın % 96- 99′unu anaeroplar, % 1 - 4′unu ise aerop ve fakultatif anaerop bakteriler oluşturur. İnterferans, tropizm ve bakteriyosin yapımı, bir organizmanın hakim hale gecmesini engeller. Orneğin geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi barsaklardaki mikroorganizma sayısını azaltır; bu da normalde nonpatojen olan mantarların ve direncli bakterilerin oranını artırır. Antibiyotik tedavisi kesildikten sonra barsaklara yeniden mikroorganizmalar yerleşir, ama bu kez metabolizması daha yavaş olan anaeroplara gore, daha hızlı coğalan aerop Enterobactericea sayıca artar. Normal mikrobiyal floranın bozulması ceşitli sorunları beraberinde getirebilir.Normal floranın ceşitli nedenlerle baskılandığı durumlarda bazı mikroorganizmalar fırsatcı ve patojen olabilirler. Eğer flora uyeleri bulundukları yerden vucudun bir başka yerine gececek olursa patojen ozellik kazanırlar. Normal flora uyelerinin sağlıklı bir insandaki dengeli yerleşimi, deneysel olarak antibiyotiklerle bozukduğunda, patojen bircok mikroorganizma daha az infeksiyon dozunda organizmaya kolayca yerleştiği gosterilmiştir. Altta yatan hastalığın etkileri ve genel duşkunluk halinin endojen mikroflorayı bozması doğaldır. Ancak florayı değiştiren faktorlerin başında antibiyotik kullanımı gelmektedir. Gastrointestinal sistemdeki anaeropların ortadan kaldırlması kolonizasyon direnci de denilen endojen floranın koruyucu etkisini azaltmaktadır. Gecici flora uyeleri veya fırsatcı patojenler infeksiyon oluşturabilirler. Antibiyotiğin kesilmesini takiben kalıcı flora uyeleri tekrar yerini alır. Sonuc olarak antibiyotiğe bağlı ishalde major etkinin, normal mikrobiyal floranın bozulması ve gecici ya da kalıcı flora uyelerinin her hangi bir baskıya maruz kalmadan kolonize olup enfeksiyona yol acmalarıdır.
PSEUDOMEMBRANOZ ENTEROKOLİT ( PE ) C. difficile antibiyotiğe bağlı ishallerin % 15-25′inden sorumludur.PE’in ise %99′undan C. Difficile sorumludur. Etyoloji:C. Difficile ( CD ), gram pozitif, sporlu, zorunlu anaerop bir bakteridir.Toksin A ve Toksin B adlı iki toksini vardır.% 25′i toksin yapmaz, bu yuzden bakterinin hastalıktan sorumlu olduğunu soyleyebilmek icin sadece izolasyon yetmez, bakterinin toksijenik olduğunu gostermek gerekir.
Epidemiyoloji: CD sağlıklı kişilerin barsak florasında % 0-3 oranında bulunur.Yenidoğanda taşıyıcılık % 15-75′dir.Hospitalizasyon CD kolonizasyonu icin bir risk faktorudur. Mikroorganizmanın hastanede kazanılma oranı %7-30 arasında değişir.CD nazokomiyal ishal etkenleri arasında onemli bir yere sahiptir.Ozellikle yoğun bakımlarda CD’ye bağlı salgınlar olduğu bildirilmiştir.Bu salgınlar sırasında yoğun bakım unitesi personelinin el ve dışkısından, yuseylerden CD toksini izole edildiği bildirilmiştir.Barsak florasının antibiyotiklerle baskılandığı hallerde infeksiyon riski yuksektir.
Patogenez-Patoloji: CD nadiren invazyon yapar, bu da bebeklerde ve notropenik hastalarda meydana gelebilir.Hastalık esas olarak toksin ile meydana gelir.CDTA ve CDTB olmak uzere iki toksini bulunur.CDTA enterotoksin olup, major patojenik komponenttir.Toksin B ise guclu sitotoksiktir.Her iki toksinde hucre membranlarına bağlanıp hemoraji, nekroz ve inflamasyona neden olurlar, bunun sonucu olarak barsak lumenine sıvı ile birlikte protein sızması olur. Toksinler kolon mukozasını tahrip ederek fibrin, musin, lokositler dahil olu konakcı hucrelerinin birikimiyle kolon yuzeyinde sarı renkli bir tabaka ( Pseudomembran ) oluşur.Pseudomembranlar tum kolonu tutabilirse de daha cok rektosigmoid bolgeyi tutar.Olguların %77sinde pseudomembranların anusten itibaren ilk 25 cm’de bulunduğu gosterilmiştir.Psedomembranlar, altındaki mukozaya sıkıca yapışıktır, bu nedenle kolayca kaldırılamazlar.Bunlar; Candida, stafilokoklar, Yersinia gibi mikroorganizmalar tarafından oluşturulabilir ve PE benzeri tablolar gelişebilir. Yenidoğan bebeklerde coğu toksijenik olan C. dificile kolonizasyonuna sık rastlanır. Ancak yaşamın erken donemlerinde enterosit membranında bulunan toksin reseptorlerinin henuz tam olarak gelişmediğinden, hastalık meydana gelmez. Toksijenik her suşlada hastalık gelişmemektedir.Bunun suşlar arasındaki farklardan, konaktaki toksin reseptor farklılığından ve immun yanıt farklılığından kaynaklanabileceği duşunulmektedir. Sağlıklı kişilerin normal kolon florası CD kolonizasyonunu etkili bir şekilde engeller. Ancak kolon florasını değiştiren bir nedenle, sıklıkla ekzojen kaynaklı bakteri sporları konağa yerleşir.Sporlar antibakteriyel ajanların etkisi altında iken vejetatif şekle donuşmez.Antimikrobiyalin seviyesi duştuğunde ve ozellikle Bacteroides turlerinin sayısı azaldığında sporlar acılır ve bakteri coğalarak toksin yapmaya başlar. CD’ye bağlı ishallerde barsak florasının değişmesi cok onemli olup, florayı etkileyen her turlu etken hastalığa neden olabilmektedir.Hastalığın oluşumunda antibiyotiklerin veriliş yolunun veya suresinin rolu yoktur. CD’ye bağlı ishal genellikle antibiyotik kesilmesinden 5-10 gun sonra ortaya cıkar.Bazen 8-10 haftaya kadar uzayabilir, bazen ajanın ilk dozuyla başlayabilir.İnfeksiyonun gelişebilmesi icin kolon mikroflorasının bozulması ve toksin ureten C. difficile’in kolona yerleşerek uremesi şarttır.
Klinik:
Asemptomatik taşıyıcılık: Sağlıklı yenidoğanların yarısı, erişkinlerin % 1′den azı asemptomatik taşıyıcıdır ve cevreyi komtamine eder.Ancak yakın zamanda antibiyotik kullanımı kolonizasyonu % 25′e kadar cıkarmaktadır.Suşların toksin urettiği halde bazı kişilerde neden asemptomatik taşıyıcılık, bazılarında da hastalık meydana geldiği acıklanamamıştır.
Pseudomembransız kolit: CD’ye bağlı ishal olgularının coğu bu tiptir.Hafiften orta dereceye kadar değişen ishal vardır. Sistemik bulgu yoktur. Sigmoidoskopi bulguları normaldir. Antibakteriyelin kesilmesi ile ishal sıklıkla son bulur.
Pseudomembranoz kolit: Antimikrobiyal kullanımdan sonraki 6 haftada, coğunlukla 5-10 gunde; gunde 10 veya daha fazla sayıda sulu, yeşil, kotu kokulu ve kanlı diyare ile kramp tarzındaki karın ağrısı PE’in tipik ozelliğidir.Hastalarda yuksek ateş ( 39,5 derece ), karında belirgin hassasiyet vardır.Dışkıda lokosit olguların %30-50’sinde gorulur.Tanı gecikirse bu hastalarda sıklıkla toksik megakolon, perforasyon ya da şok gibi ciddi komplikasyonlar ortaya cıkabilir. Protein kaybına bağlı gelişen hipoalbumineminin sonucu anazarkaya gidebilen odem olabilir.
Fulminan pseudomembranoz kolit: Nadir gorulur.Hastada letarji, ateş, taşikardi, akut karın tablosu vardır.Toksik megakolon gelişirse dışkılama sayısı azalır veya hasta hic dışkı yapmaz. Batın grafisinde hava-sıvı seviyeleri gorulur.Karın palpasyonunda distansiyon vardır ve aşırı duyarlıdır.Reboundun varlığı kolon perforasyonunun habercisidir.Sıvı elektrolit bozuklukları ve dehidratasyon vardır.Perforasyona neden olabileceğinden sigmoidoskopi ve kolonoskopiden kacınılmalıdır.
Tanı: Laboratuar tanısında bakteri ile birlikte toksinlerin gosterilmesi gerekir.Direkt boyalı preparatta PNL ile sporlu gram pozitif basillerin gorulmesinin tanıya katkısı yoktur.Bakterinin hastalıktan sorumlu olduğunu soyleyebilmek icin tek başına izolasyon yeterli olmayıp, izolatın toksin urettiği saptanmalıdır. En hızlı tanı yontemi endoskopik incelemedir; inflamasyon ve pseudomembranların gosterimesi tanı koydurucudur.Dışkı filtratlarındaki CDTB’nin hucre kulturlerinde sitotoksik etkisinin gosterilmesi altın standart olarak kabul edilmekle birlikte, toksin A ya da B’yi veya her ikisini saptayan enzim immun testler ( EIA ) kullanılabilir.Dışkıda toksin A ve B’yi saptamaya yonelik DNA probları ve PCR yontemleri geliştirilmektedir.
Tedavi: Başarılı bir tedavi erken tanıya bağlıdır.C. difficile infeksiyonunda başlangıc tedavisi, hastalığa yol acan antibiyotik tedavisinin kesilmesi ya da antibiyotik tedavisinin yeniden duzenlenmesine ve sıvı elektrolit kayıplarının yerine konmasına dayanır.Hastaların yaklaşık %25′i bu tedaviye birkac gun icinde yanıt verir.Yanıt alınmaz ise ozgul antibiyotiklerle tedavi uygulanmalıdır.Antiperistaltik ilacların kullanımı kontrendikedir. Destek tedavisine rağmen hastanın durumu duzelmiyorsa antibiyotik tedavisine hemen başlanmalıdır.Bu amacla en sık kullanılan ilaclar metronidazol ve vankomisindir.Metronidazol genellikle CD’ye etkili olduğundan, akut kolit tedavisinde ilk secilecek ilactır.Gunde uc kez 500 mg dozda kullanılmalıdır.Yedi-on gunluk tedavi coğu kez yeterlidir.Ancak, bazı CD suşlarının metronidazole direncli olduğu unutulmamalıdır.Ozetle hafif ve orta dereceli olgularda metronidazol, ağır olgularda ise vankomisin tercih edilmelidir.Vankomisinin oral olarak gunde dort kez 125 mg verilmesi yeterli tedavi etkinliği sağlamaktadır.Bu doz, nefrotoksisite riskini de en az duzeye indirmektedir.Oral vankomisinin gunluk total 500 mg ile 2 gr’lık iki farklı dozunun tedavi başarısı aynı bulunmuştur.Tedaviye başlandıktan sonra abdominal ağrının kesilme suresi 2,5 gun, ishalin kesilme suresi ise 4,1 gundur.Verilen tedaviye 7 gun icinde % 90 oranında yanıt alınır.Hastalığın nuks etme oranı % 20 kadardır.Toplam 10 gunluk tedavi coğu zaman yeterlidir. Teikoplanin, PE icin vankomisin kadar etkilidir.On gun, gunde iki kez 100 mg’lık tabletlerinin oral yolda alınması yeterlidir. Diğer bir tedavi yontemi de kolestiramin kullanımıdır.Kolestiramin, CD toksinlerini barsak lumeninde bağlayarak etki gosterir.Hafif orta şiddetteki olgularda kullanılabilir. Tedavide antibiyotik dışında da bir takım maddeler denenmiştir.Bunlardan birisi olan laktobasil preparatları, oral veya lavman yoluyla verilebilir. Saccharomyces boulardii, patojenik olmayan bir mayadır.Oral yoldan kapsul icinde cok sayıda alınarak guvenle kullanılması, hem umut verici hem de yenilikci bir yontemdir. Antibiyotiklerin dışkı florasındaki yok edici etkisinden kacınılmasını sağlar, yeniden normal floraya donulmesini hızlandırır.Barsak duvarına invaze olamaz ve antibiyotiklerce de inhibe edilemez, ancak antifungal ilaclardan etkilenir.Tedavi kesildikten 6 gun sonra dışkıda saptanamaz