Herediter polipoz kolorektal kanser (HPCC): Polipozis sendromları ile ilişkili, neoplazik poliplerin zemininden gelişirler. Senkron ya da
kron kolorektal kanserler olup, sporadik vakalara oranla daha genc yaşlarda gorulurler. Polipozis zemininde gelişen kolorektal kanserler familyal adenomatoz polipozis (FAP), Gardner, Turcot ve son yıllarda tanımlanan herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal dominant geciş gosteren sendromlarda daha sık olarak gorulmektedir.Herediter nonpolipoz kolorektal kanser (HNPCC): Polipozis sendromları ile ilişkisiz olup Lynch sendromu olarak adlandırılırlar. Bunlar ekstrakolonik malignitelerle birlikte olup olmamalarına gore iki alt gruba ayrılır lar. Lynch-I, genellikle erken yaşlarda başlar (ortalama 44 yaş), %70′i proksimal kolonda lokalize olan, polipozis sendromu ile ilişkisi olmayan, otozomal dominant geciş gosteren kolorektal kanserlerdir. Senkron ya da
kron olabilirler. Lynch-II, yukarıda tanımlanan belirtileri gosteren bireylerde ya da ailelerde ekstrakolonik malignitelerle birlikte gorulen tumorlerdir. Bunlar; sıklık sırasına gore endometrium, over, ureteropelvik karsinomlar, mide, pankreas ve safra yolu adenokanserleri, larenks, deri, meme ve yumuşak doku maligniteleridir. Herediter nonpolipoz kolorektal kanserli ailelerde yapılan calışmalarda, tumorun daha cok sağ kolonda lokalize olduğu, musinoz ve taşlı yuzuk hucreli tiplerin daha baskın olduğu bildirilmektedirTablo 3: Kolorektal karsinom sendromları
Sendrom İlgili Gen Bulgular
FAP APC gen 5 q Polipozis zemininde Multisentrik HPCC
Lynch I h MH 2 gen -2 p HNPCC
Sağ kolon yassı adenomlar
Senkron ve
kron CRCLynch Il h MLH 1 gen -3 p
Sağ kolonda CRC
Over, uterus Uretelyal epit. Ca
Torre-Muir H-ras 1 mutasyon
Multipl CRC
Sebaseoz adenoma
Keratoakantoma.
Kolorektal Mukozada Karsinogenez
Kolon ve rektum mukozasında karsinom gelişimi uzun suren bir procestir. Bu surec 10-35 yıl arasında ki bir zaman diliminde gercekleşmektedir. Tumor klinik semptom vererek teşhis edildiğinde, hastalarda genellikle altıncı yaş dekadına (ortalama 55 yaşına) ulaşmış olurlar. Hastalığın cok erken evrelerinde, lezyonun 1 cm’nin cok altında olduğu donemlerde kripta epitelinde kok hucrelerinden gelişmiş hucresel hiperproliferasyon saptanır. Uniform hucresel yapıya sahip olan bu mikro ya da makro polipoz yapı barsak mukozasında olduğu gibi poliklonalite gosterir. Lezyon kucuk adenom yapısına donuştuğunde, hucresel duzeyde hafıf displazi ile birlikte fokal monoklonalite odakları gorulur. Ağır derecede displazi gosteren geniş adenom doneminde, monoklonalite belirgin şekilde lezyonu kapsar. Noninvaziv ve invaziv kolorektal karsinomlarda tumor dokuları tumuyle monoklonalite gosterir. Genetik ve somatik mutasyonlar sonucu cift allel kaybıyla inaktivasyona uğrayan tumor supressor gen kontrollerinin kalkması, aktive olan onkogenik etki, hatalı DNA replikasyon urunu olan kok hucre ve/veya hucrelerinin klonal ekspansiyonunu başlatır. Bunu iltihabi barsak hastalıklarında adenomatoz hiperplazi ve displazik değişimle birlikte gorebiliriz. Bu surec sırasındaki genetik alterasyonlar ise, bilindiği gibi kolorektal kanserlerin %75′inde sap tanan p53 tumor supressor gen inaktivasyonuna neden olan mutasyon ya da delesyonlar ile %50 oranında K-ras-proto-oncogen spesifik aktive edici mutasyonlardır. Daha az oranda myc, myb ve neu-proto-oncogen aktivasyonları da saptanmaktadır. Ayrıca adenomatoz polyposis coli APC geni 5q’da, deleted in colorecral carcinoma DCC geni 18q’da, mutated in colorecral carsinoma MCC geni 5q’de inaktivasyona uğrarlar. Oncogen aktivasyonları, kolon kanserlerinde yuksek oranda 12 p’de K-ras ve daha az oranda 1 p’de n-ras ve 8p’de c-myc şeklinde sıralanır. Onkogen aktivasyonları ile tumor procesi başlamış olur
KOLOREKTAL KARSİNOMLAR
PATOLOJİ
Erken Tip Kolorektal Karsinomlar
Erken tip kolorektal karsinomlar, endoskopik ve makroskopik olarak maksimum 1 cm capında olup polipoid ve yassı olmak uzere iki tipte gorulurler. Polipoid tipte olanlar genellikle ekzofitik gelişip adenomu izleyen kolorektal kanserlerdir. Yassı tipte olanlar 1 cm capmda 3 mm kalınlığındadır. Yuzeyleri duzgun ya da cokuktur. Endofitik gelişen yassı tip erken kolorektal karsinomlar daha cok er ken donemde invaziv hale gecer. lntramukozal karsinomlar sadece mukoza icinde mevcut olup, muskularis mukozayı aşmamış olan tumorlerdir, Bu tur karsinom doğrudan kolon mukozasında gorulebildiği gibi polipektomi (adenektomi materyalinde) normal mukozaya oranla daha sık gozlenir. Adenomların capı buyudukce ve displazi derecesi yukseldikce intramukozal kanser gorulme oranı artar. İltihabi barsak hastalığının eşlik etmediği yassı tip adenomlarda ağır displazi saptandığında intramukozal karsinom riski cok yuksek olup, bunların invaziv karsinoma donuşmesi de daha hızlı seyreder. Ağır derecede displazik değişim gosteren iltihabi barsak hastalığı olgularında adenomatoz hiperplazi gorulduğunde kolektomi materyalinde mukozada in vaziv karsinom bulunabilir ve bu vakalarda senkron ve
kron kolorektal karsinom gelişebilir.İnvaziv Kolorektal Karsinomlar:
Kolon mukozasında karsinom intramukozal yuzeyden muskularis mukozayı aşarak submukozaya girdiğinde invaziv karakter almıştır. Muskularis mukoza ve submukoza lenfatiklerden zengin dokular olduğundan, bu duzeydeki tumorun
staz riski ortaya cıkar. Ancak, invaziv karsinom polip stromasında gozlendiğinde bu oran duşuktur. Submukozada yerleştiğinde karsinom intra-sub mukozal karsinom olarak tanımlanır. Saplı adenomların baş kısmında invaziv karsinom saptandığında polipektomi uygulanması yeterlidir. Ancak, kısa saplı adenomlarda bu durumlarda staz riski %9.5 olup, lokal nuks oranı ise duşuktur. İnvaziv karsinom gorulen sesil poliplerde %14 oranında lokal nuks ve staz gozlenir. Bu tur değişim gosteren adenom ya da polipoz tipteki lezyonlarda polipektomi cerrahi sınır kontrolu, tumorun histolojik tip ve gradi, lenfatik ve vaskuler invazyon durumu, musin iceriği oranı prognostik değerlendirme yonunden onemlidir.Kolorektal karsinomlarda lokalizasyon:
Tumor %20 rektum, %10 rektosigmoid, %25 sigmoid kolon, %5 inen kolon, %15 transvers kolon, %25 cekum ve cıkan kolon yerleşimlidir. Kolorektal tumorlerin yaklaşık 2/3�u rektosigmod ve sol kolon yerleşimli olup, 1/3�u sağ kolonda gorulur. Daha az oranda kolonun diğer bolumlerinde gelişir. Sağ kolon tumorleri ileri yaşlarda daha sık olup, divertikulozis hastalığı ile beraberlik gostermektedir. Kolorektal karsinomların %3-6’sı multisentrik ve senkron olarak gelişebilir.